用桥塞单抗抑制GDF-15导致体重增加和总体活性水平增加，并减少病变恶病质症状

在一项涉及病变恶病质和生长分化因子15 (GDF-15)水平升高的患者的随机II期研究中，与安慰剂相比，用桥塞单抗抑制GDF-15导致12周时体重显著、强劲增加。此外，桥塞单抗组患者的恶病质症状减轻，食欲、总体体力活动和骨骼肌质量改善。

在服用两剂ponsegromab后8周，体重相对于安慰剂的差异是明显的。此外，所有剂量的ponsegromab都被认为是安全的，其副作用与安慰剂相似。这些发现在ESMO 2024大会上发表，同时在NEJM.

作者在背景中写道，GDF-15是一种应激诱导的细胞因子，它与后脑中胶质细胞衍生的神经营养因子家族受体α样蛋白(GFRAL)结合。GDF-15–GFR al通路已成为厌食症和体重调节的主要调节剂，并与恶病质的发病机制有关。

Ponsegromab是一种有效的、高选择性的人源化单克隆抗体，与循环GDF-15结合，抑制与其GFRAL受体的相互作用。在一项小型、开放标签的Ib期研究中，ponsegromab与改善的体重、食欲和体力活动相关，同时抑制血清GDF-15水平，不良事件发生率低。研究人员进行了这项II期研究，以评估与安慰剂相比，ponsegromab在循环GDF-15水平升高的病变恶病质患者中的安全性和有效性，以测试GDF-15是这种情况的主要机制驱动因素的假设。

在这项为期12周的II期随机双盲研究中，研究人员将病变恶病质和血清GDF-15水平升高(≥1500 pg/ml)的患者以1:1:1:1的比例分配到接受100 mg、200 mg或400 mg剂量的ponsegromab或接受安慰剂，每4周皮下注射三次。主要终点是12周时体重相对于基线的变化。关键的次要终点是食欲和恶病质症状、体力活动的数字测量和安全性。

共有187名患者接受了随机分组。在这些患者中，40%患有非小细胞肺病变，32%患有胰腺病变，29%患有结肠直肠病变。在12周时，桥塞单抗组的患者体重增加显著高于安慰剂组，100 mg组的组间差异中位数为1.22 kg (95%可信区间0.37至2.25)，200 mg组为1.92 (95%可信区间0.92至2.97)，400 mg组为2.81 (95%可信区间1.55至4.08)。

作者评论说，ponsegromab与体重减轻最严重的患者的体重增加有关。这项研究中一半的患者体重指数调整后的体重下降为4级;然而，与安慰剂相比，这些患者在接受ponsegromab治疗后体重明显增加。这些结果挑战了难治性恶病质的概念，表明即使是晚期恶病质患者也可能从桥塞单抗中获益。需要更多的研究来确定在病变恶病质连续体中开始桥塞单抗治疗的合适时机。

与安慰剂组相比，400 mg ponsegromab组的食欲和恶病质症状以及体力活动均有所改善。在研究的所有患者中，200 mg ponsegromab组(39%)报告基线时没有食欲下降的比例高于其他组(100 mg组为26%，400 mg组为28%，安慰剂组为21%)。12周时，与安慰剂组相比，100 mg和400 mg ponsegromab组的患者在FAACT-ACS和FAACT-5a ss评分方面较基线有所改善。

与安慰剂组相比，400 mg ponsegromab组的患者在12周时的总体活动增加，非感觉性体力活动每天相差72分钟(95%可信区间37至107)。通过使患者能够完成重要的日常活动，桥塞单抗介导的非感觉性体力活动的增加可能代表临床上有意义的功能改善。

桥塞单抗组有70%的患者报告了任何原因的不良事件，安慰剂组有80%的患者报告了不良事件。在这一晚期病变人群中，各组不良事件的总体发生率相似，并且发生在接受高比例(90%)同步全身性抗病变治疗的患者中。与安慰剂组相比，ponsegromab组报告的恶心和呕吐发生率较低(恶心发生率为4%对16%，呕吐发生率为5%对13%)。早期停药率(27%)和12周前死亡百分比(12%)反映了以前涉及病变恶病质患者的临床试验中报道的比率。作者评论说，类似安慰剂的安全性可以将ponsegromab与其他用于病变恶病质的药物区分开来。

作者总结说，他们的发现支持GDF-15是恶病质的主要驱动因素的假设，并将这种细胞因子确定为临床试验中进一步评估的潜在治疗靶点。