在一线标准化疗中加入Cadonilimab可显著改善持续、复发或转移性宫颈病变患者的PFS和OS

在一项随机、双盲、多中心、安慰剂对照的III期comparison-16研究中，将cadonilimab(一种靶向PD1和CTLA-4的双特异性抗体)添加到一线标准化疗(有或无贝伐单抗)中，可显著改善晚期宫颈病变患者的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS ),具有临床意义。cadonilimab的益处在方案规定的亚组中通常是一致的。

同情-16在中国进行，是迄今为止在亚洲人群中进行的最大规模的一线宫颈病变试验。安全状况是可容忍和可管理的。中国上海复旦大学上海病变症中心妇科病变学系的吴小华教授及其同事于2024年10月16日在柳叶刀.

据估计，全球超过一半的宫颈病变病例发生在亚洲，但以前的临床试验(GOG 240、KEYNOTE-826和BEATcc)很少或没有亚洲患者。在过去的十年中，持续、复发或转移性宫颈病变患者的一线标准治疗是以铂类为基础的化疗，并可选择加用贝伐单抗。

III期KEYNOTE-826研究表明，pembrolizumab联合现有的标准治疗改善了PD-L1表达患者的PFS和OS;然而，这种治疗方案并没有给PD-L1综合阳性评分(CPS)小于1的病变患者带来生存益处。III期BEATcc研究发现，与化疗和贝伐单抗相比，阿替唑单抗联合化疗和贝伐单抗在统计学上显著改善了PFS和OS。

作者在背景中写道，抗CTLA-4和抗PD1对T细胞活性具有相似但非冗余的负面影响，CTLA-4和PD1阻断剂的组合显示出在不同转移性实体瘤中增强的疗效和延长的生存期。CTLA-4和PD1阻断剂的联合给药在晚期宫颈病变的二线治疗中显示出有希望的抗病变作用，但不良事件发生率高。

Cadonilimab是一种同时阻断PD1和CTLA-4途径的双特异性抗体。它在高密度PD1和CTLA-4环境(即病变微环境)中比在低密度PD1环境(即正常外周组织)中具有更高的结合亲和力，从而实现更低的毒性和增强的抗病变活性。

在II期comparison-13研究中，cadonilimab加化疗联合或不联合贝伐单抗作为一线治疗，在宫颈病变患者中显示出令人鼓舞的抗病变活性，客观缓解率为79.3%，甚至在PD-L1阴性病变患者中也为75.0%。在III期comparison-16研究中，研究人员评估了持续、复发或转移性宫颈病变患者在一线标准化疗中添加cadonilimab的情况。

在comparison-16研究中，年龄在18-75岁之间、来自中国59个临床研究点的患有先前未治疗的持续性、复发性或转移性宫颈病变的女性被随机1:1分配接受卡多尼米单抗10 mg/kg或安慰剂加铂类化疗(有或无贝伐单抗),每3周一次，共6个周期，随后每3周一次维持治疗，最长2年。

分层因素是使用贝伐单抗(是或否)和以前的同步放化疗(是或否)。双重主要结果是通过盲法独立中心审查评估的PFS和全分析数据集中的OS。这项研究已经完成登记，正在进行治疗和随访。

2021年9月11日至2022年6月23日期间，共有445名符合条件的女性入选。cadonilimab组的中位PFS为12.7个月(95%可信区间[CI]11.6–16.1)，安慰剂组为8.1个月(95% CI 7.7–9.6)，风险比为0.62(95% CI 0.49–0.80，p < 0.0001)。未达到中位OS(95% CI为27.0个月至不可估计)，而HR为22.8个月(95% CI为17.6-29.0)，HR为0.64 (95% CI为0.48-0.86，p = 0.0011)。

亚组分析显示，无论是否使用贝伐单抗，加用cadonilimab均可改善PFS和OS。特别是，在没有伴随贝伐单抗的亚组中，PFS的HR为0.46，OS的HR为0.50。研究人员推测，未使用贝伐单抗的亚组中显示的疗效可能归因于cadonilimab的抗PD1和抗CTLA-4活性的组合。他们表示，cadonilimab可能为不符合贝伐单抗治疗条件的个体提供更合适的治疗选择。

两种方案的安全性与预期一致，没有出现新的安全性信号。cadonilimab组和安慰剂组的任何原因的不良事件和治疗相关不良事件的发生率相似;两组中3级或以上不良事件和治疗相关不良事件的发生率也相似，这表明加用cadonilimab不会增加方案的毒性。

两组中常见的不良事件是已知的化疗相关的血液毒性，这是可以控制的。最常见的3级或更高级别的不良事件是中性粒细胞计数减少、白细胞计数减少和贫血。正如预期的那样，cadonilimab组中46%的患者发生了免疫相关的不良事件，其中大多数为1级或2级。cadonilimab组有10%的患者出现3-4级免疫相关不良事件。

在一篇附带的评论中，妇科病变学和国家妇产科临床研究中心、病变生物学研究中心(教育部重点实验室)、同济医院、同济医学院和华中科技大学的孙朝阳和马丁博士写道，宫颈病变主要由人乳头瘤病毒感染驱动，使其成为一种免疫原性病变类型。

相当比例的宫颈病变表现出PD-L1阳性。因此，PD-L1作为预测宫颈病变对免疫疗法敏感性的生物标志物的作用，特别是在选择将从这种治疗中受益最多的个体方面，值得认真关注。是否根据PD-L1状态选择目标个体需要仔细考虑几个因素，包括治疗设置、治疗药物(PD-1抗体、PD-L1抗体或双特异性抗体)、单一疗法或联合疗法(与化疗或抗血管生成药物一起)的使用。

关于贝伐单抗与免疫疗法联合使用时的作用，评论员写道，尽管无法得出明确的结论，但来自comparison-16的事后分析表明，cadonilimab对没有同时接受贝伐单抗的个体比接受贝伐单抗的个体具有更大的优势，PFS的HR为0.46对0.81，OS的HR为0.50对0.84。

相比之下，KEYNOTE-826表明，在不使用贝伐单抗的情况下，将pembrolizumab加入化疗时，其HRs稍高。鉴于贝伐单抗已被证明在加入化疗后对OS有益，建议在可行的情况下将贝伐单抗与化疗和免疫检查点抑制剂一起使用。对于不符合贝伐单抗治疗条件的个体，他们可能更虚弱或有更多的合并症，cadonilimab可能是更合适的治疗选择。

随着KEYNOTE-A18研究在新诊断的高风险局部晚期宫颈病变中进一步应用pembrolizumab，它也促使人们考虑在抗PD1治疗后进展的个体中进行后续治疗，这些个体可能受益于靶向PD-L1的替代途径、双特异性抗体或新型免疫治疗策略，如抗体-药物缀合物或基于细胞的治疗。

这项研究得到了Akeso生物制药公司的支持。