NECTIN4扩增可预测mUC患者对恩诺单抗的反应和长期生存期

来自转移性尿路上皮CA患者的多中心队列的数据强调NECTIN4扩增作为基因组生物标志物，用于预测恩诺单抗反应和有利的结果。NECTIN4扩增与恩诺单抗敏感性密切相关(最佳总反应96%)。非扩增亚组32%的缓解率与在真实世界环境中观察到的预期结果(最佳总体缓解约40%)和关键的III期EV-301研究相当。在接受恩诺单抗治疗的mUC队列中，中位总生存期为12个月，数据证实了恩诺单抗在既往接受过治疗的mUC患者中的临床活性。

这些数据是假设生成的，在更大的、生物标志物驱动的试验中，前瞻性确认是强制性的。波恩大学医院泌尿外科和小儿泌尿外科的NiklasKlümper博士表示，在其他CA类型中频繁发生NECTIN4扩增表明，在与tumor无关的背景下，NECTIN4靶向抗体药物偶联物的临床开发具有更广泛的适用性;波恩大学医学中心实验tumor研究所;亚琛/波恩/科隆/杜塞尔多夫综合tumor中心;2024年4月24日，德国BRIDGE-Consortium及其同事在JCO上发表了研究结果。

作者在背景中写道，抗NECTIN4抗体-药物偶联物恩诺单抗被批准用于治疗mUC患者。然而，尽管有证据表明NECTIN4在UC分子亚型中异质表达，但仅在一小部分但未表征的患者亚群中实现持久益处。NECTIN4位于染色体1q23.3上，1q23.3增益代表UC中频繁的拷贝数变异(CNV)。

研究小组最近表明，膜NECTIN4表达在转移扩散期间经常降低，并与mUC患者的恩诺单抗反应相关。鉴于其他有效的治疗替代方案，例如TROP2或HER2靶向抗体药物偶联物或FGFR抑制剂，需要更好地了解恩诺单抗反应的分子基础，以改善这种有效药物对mUC患者的合理使用，并优化其在早期UC阶段和其他solid tumor中的持续临床开发。

CNV、mRNA和蛋白质表达之间的关系早已为人所知。先前的报道将NECTIN4基因表达与NECTIN4基因所在的1q23.3的增益/扩增联系起来，发生在大约15-20%的mUC中，并在mUC的管腔分子亚型中富集NECTIN4扩增。尽管mUC中NECTIN4CNV的发生频率很高，但迄今为止，尚未评估NECTIN4CNV、膜NECTIN4蛋白表达之间的联系，尤其是NECTIN4CNV预测恩诺单抗反应的临床潜力。

在108名接受恩诺单抗治疗的mUC患者的多中心队列中，研究小组评估了NECTIN4种CNV及其与膜NECTIN4蛋白表达的关联，并将结果与恩诺单抗反应和结果相关联。此外，他们在CA基因组图谱(TCGA)泛CA分析中证实了NECTIN4CNV、mRNA和蛋白质表达的相关性，并探索了代表潜在tumor不可知基因组生物标志物的NECTIN4CNV的患病率，以预测多种CA实体中的恩诺单抗反应。

他们建立了NECTIN4特异性荧光原位杂交测定法来评估NECTIN4CNV的预测价值。CNV与膜NECTIN4蛋白表达、恩诺单抗治疗反应和结果相关。他们还评估了103名未接受恩诺单抗治疗的mUC患者的转移活检中测量的NECTIN4CNV的预后价值。此外，他们还查询了32种CA类型的10,712名患者的TCGA数据集，以查找NECTIN4CNV。

NECTIN4扩增是肌肉浸润性UC中常见的基因组事件，在TCGA膀胱CA数据集中约为17%，在mUC队列中约为26%。在接受恩诺单抗治疗的mUC患者中，NECTIN4扩增代表转移进展过程中的稳定基因组改变，并与膜NECTIN4蛋白表达增强相关。

总共有96%的NECTIN4扩增患者对恩诺单抗表现出客观反应，而未扩增亚组为32%(p<0.001)。在针对年龄、性别和Bellmunt危险因素进行调整的多变量Cox分析中，NECTIN4扩增导致死亡风险降低92%(风险比0.08,95%置信区间0.02至0.34;p<0.001)。

在未接受恩诺单抗治疗的mUC患者亚组中，NECTIN4扩增与结果无关，表明NECTIN4扩增既不表明具有侵袭性也不具有有利的tumor生物学性，从而增强了其作为纯预测生物标志物的潜在价值。

广泛的表面靶标，如HER2或TROP2，存在于不同类型的CA中，人们越来越有兴趣以与tumor无关的方式将抗体药物偶联物的使用扩展到特定CA类型之外。

TCGA泛CA分析表明，NECTIN4扩增在其他CA中经常发生，例如，在5-10%的乳腺CA和肺CA中。NECTIN4扩增是一种简单、有价值且易于实施的预测性生物标志物，用于治疗mUC患者的恩诺单抗。在其他CA症类型中频繁发生NECTIN4扩增表明，该生物标志物是一种有前途的候选物，在tumor不可知的背景下具有更广泛的临床开发NECTIN4靶向抗体药物偶联物的适用性。

该研究得到了不同的资助，作者感谢参与中心的生物银行倡议对这项研究的支持，波恩大学医学院的NGS核心设施和TCGA研究网络。