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Datopotamab Deruxtecan 在经过大量预处理的晚期 HR 阳性/HER2 阴性和三阴性乳腺CA中显示出有希望的活性

发布时间:2024-05-09 10:19:36     文章来源:药队长     推荐人数:127

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在datopotamab deruxtecan的首次人体I期TROPION-PanTumor01研究中,在经过大量预处理的晚期HR阳性/HER2阴性乳腺CA和三阴性乳腺CA(TNBC)患者中观察到令人鼓舞的抗tumor活性和可控的安全性。HR阳性/HER2阴性乳腺CA患者的确认客观缓解率(ORR)为26.8%,TNBC患者的确认客观缓解率为31.8%,反应持久。

尽管患者人数很少,但与整个 TNBC 人群相比,拓扑异构酶 I 初治 TNBC 亚组观察到的更高的 ORR 和更长的中位总生存期和无进展生存期 (PFS) 也表明tumor可能通过先前的暴露开始对拓扑异构酶 I 抑制产生耐药性。

尽管 HR 阳性/HER2 阴性乳腺CA队列中没有患者接受过既往基于拓扑异构酶 I 抑制剂的抗体药物偶联物,但可测量tumor直径总和减少 ≥30% 的患者之前只有 1-2 线化疗,这表明对拓扑异构酶 I 抑制的耐药性增加可能部分是由于先前使用 DNA 损伤剂治疗的累积效应。

根据美国德克萨斯州休斯顿德克萨斯大学MD安德森CA症中心研究CA症治疗学系的Funda Meric-Bernstam教授及其同事于2024年4月23日在JCO上发表研究结果,这些结果为进一步评估datopotamab deruxtecan在HR阳性/HER2阴性乳腺CA和TNBC患者的早期治疗线中提供了理论依据。

大约 10% 的 HR 阳性转移性乳腺CA患者对 CDK4/6 抑制剂表现出原发性耐药性,大多数患者不可避免地出现继发性或获得性内分泌耐药。对于疾病进展或标准治疗难治的晚期/转移性 TNBC 患者,治疗选择仍然有限。抗体药物偶联物旨在通过选择性有效载荷递送至tumor来潜在地降低全身毒性和提高反应率,从而解决这一未满足的需求。

TROP2 是一种在健康组织中零星表达的跨膜蛋白,但在 HR 阳性/HER2 阴性乳腺CA和 TNBC 中广泛表达并与不良预后相关,使 TROP2 成为治疗这些乳腺CA亚型的有吸引力的tumor相关抗原。Datopotamab deruxtecan 是一种 TROP2 定向抗体药物偶联物,包含人源化抗 TROP2 免疫球蛋白 G1 单克隆抗体,通过血浆稳定、tumor选择性、基于四肽的可切割接头与高效拓扑异构酶 I 抑制剂(exatecan 的衍生物)共价连接,从而减少全身暴露和脱靶不良反应。datopotamab deruxtecan 内化为表达 TROP2 的细胞会导致靶tumor细胞死亡和tumor微环境中邻近细胞的旁观者杀伤。

TROPION-PanTumor01 是一项 I 期、剂量递增和剂量扩展研究,旨在评估 datopotamab deruxtecan 在既往接受过治疗的solid tumor患者中的疗效。主要研究目的是评估datopotamab deruxtecan的安全性和耐受性。次要目标包括评估抗tumor活性和药代动力学。

截至2022年7月22日数据截止日,41例HR阳性/HER2阴性乳腺CA患者和44例TNBC患者接受了datopotamab deruxtecan治疗。HR阳性/HER2阴性乳腺CA患者的盲法独立中心审查ORR率为26.8%(95%CI [CI], 14.2, 42.9),TNBC患者为31.8%(95%CI, 18.6, 47.6)。HR阳性/HER2阴性乳腺CA队列的中位缓解持续时间不可评估,TNBC队列的中位缓解持续时间为16.8个月。HR阳性/HER2阴性乳腺CA患者的中位PFS为8.3个月,TNBC为4.4个月。

在 100% 和 41.5% 的 HR 阳性/HER2 阴性乳腺CA患者以及 100% 和 52.3% 的 TNBC 患者中观察到全因治疗中出现的不良事件 (TEAE;任何级别,≥3 级)。口腔炎是HR阳性/HER2阴性乳腺CA(82.9%,9.8%)和TNBC(72.7%,11.4%)队列中最常见的TEAE(任何级别,≥3级)。

在两个队列的患者中都观察到白内障,HR阳性/HER2阴性乳腺CA和TNBC队列中分别有14.6%和9.1%的患者报告了治疗中出现的1至2级事件。虽然这些发生率值得注意,但研究者认为大多数事件与药物无关,并且根据年龄、性别和治疗史,研究人群中丰富了已知的白内障发展危险因素。在正在进行的datopotamab deruxtecan试验中,继续监测白内障和其他眼部事件的发展。

在 HR 阳性/HER2 阴性乳腺CA队列中观察到 1 例 3 级裁定间质性肺病 (ILD) 病例。ILD/肺炎的毒性管理指南在试验开始时实施。

与目前用于治疗转移性HR阳性/HER2阴性乳腺CA和TNBC的治疗标准相比,datopotamab deruxtecan的安全性和有效性似乎更好。作者评论说,尽管它们的有效载荷具有相似的作用机制,但sacituzumab govitecan和datopotamab deruxtecan在相似但不相同的患者群体中表现出不同的AE特征。

与其他 TROP2 定向抗体药物偶联物相比,datopotamab deruxtecan 的作用方式可能有助于其安全性。datopotamab deruxtecan 的选择性有效载荷递送,由选择性可切割的血浆稳定接头实现,该接头在tumor细胞富集的溶酶体酶进行蛋白水解加工后释放 deruxtecan,可减少全身暴露,同时实现持续反应,从而改善获益风险状况。这可能解释了与sacituzumab govitecan相比,本研究中中性粒细胞减少和腹泻的发生率相对较低的原因。

研究的局限性包括每个队列中相对较少的患者数量以及没有对照的单臂开放标签研究设计。然而,这项研究的结果为进一步研究 datopotamab deruxtecan 作为晚期/转移性 HR 阳性/HER2 阴性乳腺CA和 TNBC 的治疗选择提供了基本原理,该研究正在进行多项 III 期试验。

在晚期/转移性HR阳性/HER2阴性乳腺CA患者中,在随机III期TROPION-Breast01试验中,将datopotamab deruxtecan与单药化疗作为二线或三线治疗进行了比较,该试验最近达到了其主要PFS终点,中位PFS为6.9个月,确认的ORR为36.4%。在晚期/转移性 TNBC 患者中,在随机 III 期 TROPION-Breast02 试验中,与化疗相比,正在研究 datopotamab deruxtecan 作为一线治疗。其他研究也在进行中,包括III期TROPION-Breast03、TROPION-Breast04、TROPION-Breast05和BEGONIA Ib/II期试验。

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