评估Pemigatinib对FGFR改变的晚期实体tumor的疗效，确定了FGFR抑制和药物失效机制的新治疗领域

在一项探索性II期FIGHT-207篮子研究中，研究人员观察到了除胆管CA和膀胱CA以外的CA症中的抗tumor活性，因为培米加替尼在中枢神经系统tumor、胰腺CA(均为KRAS野生型)和宫颈CA患者中也显示出活性。研究结果表明，FGFR抑制剂可能对FGFR2发生除融合和重排以外的改变的胆管CA有效。用于激活FGFR2突变的专门队列可以探索先前临床未经验证的突变类别的敏感性。

对pemigatinib原发性耐药潜在机制的研究表明，基线TP53共突变与缺乏反应相关，而BAP1改变与较高的反应率相关。连续循环tumorDNA(ctDNA)分析揭示了多种tumor类型对培米加替尼获得性耐药的机制。FGFR1 – FGFR3看门人和分子刹车突变导致获得性耐药。研究结果由博士发表。美国德克萨斯州休斯顿德克萨斯大学MD安德森CA症中心的JordiRodón、美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院麻省总医院CA症中心的LipikaGoyal和加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福医学院斯坦福CA症中心US及其同事于2024年5月6日发表在《自然医学》上。

作者在背景中写道，涉及FGFR1-FGFR3的突变、融合和扩增发生在高达7%的CA症中，选择性FGFR抑制剂在特定疾病的情况下获得了监管部门的批准。在FGFR3突变频繁发生的晚期难治性尿路上皮CA和膀胱CA中，erdafitinib被批准用于含有FGFR2或FGFR3点突变或融合的tumor。在FGFR2融合占主导地位的晚期难治性胆管CA中，pemigatinib和futibatinib被批准用于FGFR2融合或其他重排的tumor。在复发或难治性骨髓和淋巴tumor中，pemigatinib获得批准用于治疗FGFR1重排的患者。

其他潜在致CA和可操作的FGFR改变以及潜在反应性tumor的证据正在出现，为在tumor不可知试验中评估FGFR抑制提供了依据。不同组织学tumor中的FGFR1-FGFR3融合和点突变已在早期研究中证明了对FGFR抑制的敏感性，包括FIGHT-101，这是佩米加替尼的首个人体I期研究。

FGFR改变，包括框内插入和截短删除，已被描述为潜在的致CA驱动因素，但尚未在临床上证实可操作。关于这些罕见基因改变对FGFR抑制的敏感性、不同FGFR改变的tumor组织学的敏感性、特定基因共同改变对FGFR抑制剂反应的影响以及跨组织学药物失败的机制仍然存在基本问题。

鉴于FGFR改变的多样性及其出现的组织学背景的多样性，FIGHT-207研究人员试图评估FGFR改变在多种tumor类型中的治疗重要性。II期FIGHT-207篮子研究旨在评估一种选择性、有效的口服FGFR1-FGFR3抑制剂培米加替尼(pemigatinib)，用于治疗既往接受过治疗且具有FGFR1-FGFR3融合/重排或突变的不可切除或转移性实体tumor患者。

主要终点是队列A(融合/重排)和B(激活非激酶结构域突变)的客观缓解率(ORR)。次要终点是A组和B组的无进展生存期(PFS)、缓解持续时间(DoR)和总生存期(OS)以及安全性。探索性终点包括队列C的ORR(激酶结构域突变、意义不明的潜在致病变异)以及与耐药性和反应相关的共同改变的分析。

在《自然医学》杂志上发表的文章中，作者报告了该研究的临床结果以及通过组织和ctDNA样本分析得出的内在和获得性耐药性的生物学相关性。研究人员报告A、B和C组的ORR如下：26.5%、9.4%和3.8%。没有批准的FGFR抑制剂的tumor或之前未确认对FGFR抑制敏感的改变的tumor具有客观反应。在队列A和B中，中位PFS分别为4.5和3.7个月，中位DoR分别为7.8和6.9个月，中位OS分别为17.5和11.4个月。

安全性与之前的报告一致。最常见的任何级别的治疗中出现的不良事件(TEAE)是高磷血症(84%)和口腔炎(53%)。8名患者(7.2%)因TEAE停用培米加替尼。45%和14%的患者出现指甲毒性和浆液性视网膜脱离。

作者强调，本研究中观察到的FGFR抑制的益处凸显了实体tumor常规综合分子筛查的价值。除了证实之前的报告，即胆管CA中的FGFR2融合和其他重排对FGFR抑制敏感之外，FIGHT-207研究在专门的FGFR突变tumor队列中显示，特定的FGFR2单核苷酸变异(SNV)，即C382R和in-框架缺失与对培米加替尼的反应相关，表明FGFR抑制剂可能对FGFR2发生除融合和重排以外的改变的胆管CA有效。

框内删除始终与客观反应相关。在某些情况下，外显子18截短突变与疾病长期稳定相关。从头FGFR激酶结构域突变显示对培米加替尼的反应较低;然而，研究小组指出，确实发生了临床获益的特殊情况。为了系统地表征临床上各种FGFR1-FGFR3SNV对FGFR抑制的敏感性，研究小组还收集了来自多个FGFR抑制剂试验的这些患者的可用数据，并审查了254名接受FGFR1-FGFR3 SNV治疗的患者的反应数据。五种FGFR抑制剂中的至少一种。由此产生的图谱表明，某些激活的FGFR1-FGFR3 SNV显示出针对FGFR抑制的临床益处的反复证据，为这些患者的临床开发提供了理论基础。

对pemigatinib原发性耐药的潜在机制的研究表明，tumor抑制因子(尤其是TP53和ARID1A)的基线共同变异以及MAPK通路中的致CA共同变异与无变异者相比，PFS较短。BAP1变异与pemigatinib的临床益处和反应之间存在正相关性。需要进一步的前瞻性研究来验证本研究中发现的相关性，以评估共同变异状态是否可以为患者选择提供参考。

与胆管CA和尿路上皮CA患者获得性FGFR2和FGFR3耐药突变的实验室特征一致，该研究还表明，在FGFR1-FGFR3中，进展突发激酶结构域突变的最常见位点是看门残基和分子制动残基。除了胆管CA患者外，在FGFR2改变的胃食管/胃食管交界处CA和原发性不明的CA症、FGFR3改变的非小细胞肺CA和FGFR1改变的胰腺CA患者中也观察到多克隆获得性耐药。

除了观察到的FGFR二次突变外，进展时的ctDNA分子分析还发现了其他可能导致获得性耐药的新出现的基因变异。出现突变的基因是PIK3CA和RAS家族基因(KRAS、NRAS和HRAS)。致CA性FGFR1-FGFR3改变、获得性靶向耐药突变和补偿FGFR抑制的新出现的共同改变之间的相互作用需要进一步研究和临床验证。

作者评论说，篮子研究设计的固有局限性是包括异质性tumor和基因改变，其中一些没有得到很好的体现。由于商业原因，该研究被申办者提前终止，并且一些tumor和分子队列(特别是队列A和B)无力明确结论FGFR对特定改变和tumor类型的依赖性问题。然而，本研究中观察到的反应作为潜在可操作的FGFR改变和tumor的指标是有价值的，值得进行更深入的研究。