对索拉非尼不耐受或难治的晚期肝细胞CA患者，Nivolumab 联合 Ipilimumab 疗法显示出长期生存益处

CheckMate040研究中至少随访60个月，这是对接受过治疗的晚期肝细胞CA(HCC)患者进行免疫疗法组合治疗的最长随访时间，A组方案(nivolumab加ipilimumab)在对索拉非尼不耐受或有耐药性的患者中继续显示出具有临床意义的反应和长期生存益处。

各治疗组的反应均很显著且持久，A组的中位反应持续时间(DoR)为51.2个月。在三种给药方案中，A组继续表现出最高的生存获益，中位总生存期(OS)为22.2个月，5年OS率达到29%，创下历史新高。未发现新的安全信号。该研究结果由西班牙潘普洛纳纳瓦拉大学诊所和CIBERONC的IgnacioMelero教授及其同事报告，他们于2024年5月22日在《tumor学年鉴》上发表了该研究结果。

晚期HCC的一线标准治疗包括基于免疫疗法的方案和酪氨酸激酶抑制剂，例如索拉非尼。对于接受索拉非尼一线治疗后CA症进展的患者，Child-PughA级疾病的后续系统治疗选择包括瑞戈非尼、卡博替尼和雷莫芦单抗(仅适用于AFP≥400ng/ml的患者);然而，这些疗法后的OS较差。在美国，纳武单抗与伊匹单抗联合治疗和派姆单抗单药治疗也被批准作为Child-PughA级疾病的后续治疗选择。

作者在背景中写道，CheckMate040研究中评估了不同剂量和方案的nivolumab加ipilimumab治疗对索拉非尼不耐受或进展的晚期HCC患者的效果。中位随访期为30.7个月，A组方案(nivolumab加ipilimumab后接nivolumab直至不耐受或疾病进展)显示出持久的临床益处，客观缓解率(ORR)为32%(95%置信区间[CI]20%-47%]，中位OS为22.8个月(95%CI9.4-未达到)。

基于这些结果，美国已批准A组方案nivolumab联合ipilimumab用于既往接受过索拉非尼治疗的晚期HCC患者。在至少44个月的随访中，nivolumab联合ipilimumab继续显示出对晚期HCC具有临床意义的反应和长期生存益处。在《tumor学年鉴》上发表的最新文章中，研究团队介绍了CheckMate040研究这组患者的5年疗效、安全性和探索性生物标志物分析结果。

患者按1:1:1的比例随机分配至A组(nivolumab1mg/kg加ipilimumab3mg/kg，每3周一次，共四次)或B组(nivolumab3mg/kg加ipilimumab1mg/kg，每3周一次，共四次)，之后每2周接受nivolumab240mg治疗，或C组(nivolumab3mg/kg，每2周一次，加ipilimumab1mg/kg，每6周一次)。主要目标是安全性、耐受性、研究者评估的ORR和DoR(根据RECISTv1.1)。

共有148名患者被随机分配到各个治疗组。在最短60个月的随访期(中位随访期为62.6个月)中，A、B和C组的ORR分别为34%、27%和29%。中位DoR分别为51.2个月(95%CI12.6-不可估计[NE])、15.2个月(95%CI7.1-NE)和21.7个月(95%CI4.2-NE)。

A组的中位OS为22.2个月(95%CI9.4-54.8)，B组的中位OS为12.5个月(95%CI7.6-16.4)，C组的中位OS为12.7个月(95%CI7.4-30.5);60个月OS率分别为29%、19%和21%。在按反应(6个月里程碑)进行OS探索性分析时，所有组中反应者的中位OS明显长于无反应者。

经过更长时间的随访，未发现新的安全信号。自初步分析以来，没有因免疫介导不良事件而导致的新停药案例。

作者强调，在主要分析中观察到的A组OS曲线与B组和C组的OS曲线分离现象在长期随访中持续存在。本分析报告的nivolumab加ipilimumab的长期临床获益与其他实体tumor的报告一致。一项随机III期CheckMate9DW研究正在进行中，该研究比较了晚期HCC中一线nivolumab加ipilimumab与lenvatinib或sorafenib的疗效。

本研究由美国新泽西州普林斯顿的BristolMyersSquibb公司提供支持。Dako(安捷伦科技公司旗下子公司，美国加利福尼亚州圣克拉拉)因合作开发PD-L1IHC28-8pharmDx检测而获得认可。

CA症患者何时进行新一代测序检测?ESMO 更新建议

NGS检测现在也推荐用于某些罕见tumor患者，并用于检测与tumor无关的改变

随着有关CA症分子图谱的知识体系不断增长，ESMO精准医学工作组(PMWG)更新了该学会关于使用tumor下一代测序(NGS)的建议，以涵盖晚期乳腺CA和一些罕见tumor患者，并检测转移性CA症患者的tumor不可知性改变，以便获得匹配的疗法。

2020年，ESMO发布了第一版建议，告知临床医生是否以及如何使用tumor多基因NGS来分析常见转移性CA症(AnnOncol.2020年11月;31(11):1491-1505)。研究方法包括确定与全球死亡人数最多的八种CA症中所有复发性基因组变异，然后根据ESMO分子靶点临床可操作性量表(ESCAT)对其进行排序。专家组的第一项工作是支持在晚期非鳞状NSCLC、前列腺CA、卵巢CA和胆管CA中使用NGS。

PMWG的最新手稿今天发表在《tumor学年鉴》(AnnalsofOncology，2024;Articlesinpress)上，该手稿确认了之前的一系列建议，并进一步扩展了这些建议，以 反映精准tumor学领域的最新进展。例如，对于晚期乳腺CA，ESMO建议在将ESR1突变重新归类为ESCAT量表的IA级后，对激素受体阳性/HER2阴性tumor患者的tumor或血浆样本进行检测作为标准护理，因为基于elacestrant在这一人群中已证实的抗tumor功效(JClinOncol.2022年10月1日;40(28):3246-3256)，并且考虑到tumorNGS可以在大多数患者中替代种系BRCA1/2检测。此外，应在对内分泌疗法产生耐药性后进行NGS测试，以优化检测ESR1突变的可能性。

根据目前在罕见tumor中被归类为ESCAT量表I级的变异数量，ESMO建议对胃肠道间质tumor(GIST)、肉tumor、甲状腺CA和原发部位不明的CA症(CUP)患者进行tumorNGS检测。最后，建议使用NGS检测来检测tumor不可知的生物标志物，例如 NTRK1,2,3融合、RET和FGFR1/2/3融合/突变、BRFAV600E突变、MSI-H和TMB-H，这些标志物根据最近一篮子试验中患者结果的临床改善被归类为I级。鉴于目前针对特定致CA变异的疗法(无论tumor组织学如何)的批准仅限于某些地理区域，因此仅建议在可以获得治疗的国家进行检测，鼓励在地方层面仔细评估其成本效益。

ESMO对NGS使用建议的更新是该协会持续努力的一部分，旨在建立精准医疗框架，让所有患者都能从中受益。ESMO在2023年的一项研究表明，目前，无论是在欧洲还是在各个国家，获取包括NGS面板在内的更先进技术的机会仍然高度不均一，这主要是由于技术成本和报销政策。