含依鲁替尼的免疫化疗用于年轻健康的套细胞淋巴tumor患者的一线治疗

在欧洲套细胞淋巴tumor网络的一项大型随机III期三角研究中，免疫化疗随后对年轻套细胞淋巴tumor患者进行自体干细胞移植(ASCT)的预试验标准受到了伊布替尼的挑战，无论是联合治疗还是联合治疗或代替ASCT。两个含有依鲁替尼的组在缓解率和无失败生存率方面均表现出相关改善。与之前关于仅基于免疫化疗的方案的报告一致，特别是在p53过度表达的生物高危亚群中，添加依鲁替尼导致疗效显着改善。

尚未确定具有额外毒性的ASCT是否仍能在部分患者中增加基于依鲁替尼的治疗的益处。该研究结果由德国慕尼黑慕尼黑大学医院医学三系的MartinDreyling教授及其同事于2024年5月2日在《柳叶刀》上发表。

作者在背景中写道，在过去的十年中，除了临床套细胞淋巴tumor国际预后指数(MIPI)之外，母细胞形态、高Ki-67和TP53改变已被确定为最重要的高风险生物学特征。在年轻(年龄≤65岁)健康状况良好的患者中，与标准免疫化疗相比，通过添加阿糖胞苷或ASCT进行剂量强化可以改善长期临床和生存结果，尽管这主要发生在低风险患者中。此外，与观察相比，利妥昔单抗维持治疗提高了生存率。在复发性套细胞淋巴tumor中，布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)抑制剂单一疗法已成为首选的挽救治疗，因为与传统化疗或其他靶向疗法相比，其疗效更佳。在一线治疗中，在苯达莫司汀-利妥昔单抗中添加BTK抑制剂伊布替尼可带来优异的无进展生存期。

TRIANGLE是一项由研究者发起的、多中心、随机、开放标签、三臂平行组、验证性优越性研究，其中在诱导期间添加了依鲁替尼，并作为当前免疫化疗标准之一的维持，除了ASCT和而不是ASCT。研究小组旨在研究与试验前采用ASCT的免疫化疗标准或不含ASCT的含依鲁替尼免疫化疗标准相比，在免疫化疗和ASCT中添加依鲁替尼是否会产生更好的临床结果。此外，考虑到高剂量治疗的短期和长期毒性，TRIANGLE研究人员旨在研究ASCT标准治疗是否仍然优于在诱导和维持中添加依鲁替尼而不进行ASCT的治疗。

患者招募自德国、意大利、荷兰、西班牙、瑞典、波兰、丹麦、瑞士、挪威、捷克共和国、比利时、以色列、葡萄牙和芬兰的165所二级或三级大学、社区或私立医院和私立临床中心。既往未经治疗的II-IV期套细胞淋巴tumor、年龄18-65岁且适合ASCT的患者按1:1:1随机分配，按研究组和MIPI风险组分层。A组的治疗包括六个交替周期的R-CHOP和R-DHAP或R-DHAOx，然后进行ASCT。在A组和I组中，在R-CHOP周期的第1-19天添加每天口服560mg的依鲁替尼，并在ASCT后2年内每天口服560mg作为固定期限的维持治疗。在I组中，依鲁替尼的给药方式与A加I组相同，但省略了ASCT。

2016年7月29日至2020年12月28日期间，288名患者被随机分配至A组，292名患者被分配至A+I组，290名患者被分配至I组。中位随访31个月后，A+I组优于A组3年无失败生存率为88%(95%置信区间[CI]84-92)对比72%(67-79;风险比[HR]0.52，单侧98.3%CI0-0.86;单侧双面p=0.0008)。A组相对于I组的优越性并未显示出来，3年无失败生存率分别为72%(67-79)与86%(82-91;HR1.77，单侧98.3%CI0-3.76;单侧p=0.9979)。A组加I组与I组的比较正在进行中。

使用R-CHOP/R-DHAP或依鲁替尼联合R-CHOP/R-DHAP治疗的患者在诱导或ASCT期间的3-5级不良事件(AE)没有相关差异。在维持或随访期间，与仅依鲁替尼(I组;I组;I组;血液学50%，感染25%，致命感染1%)相比，ASCT加依鲁替尼后报告的3-5级血液学AE和感染明显更多。血液学28%，感染19%，致命性感染1%)或ASCT后(A组;血液学21%，感染13%，致命性感染1%)。

作者评论说，最近，用于治疗复发性套细胞淋巴tumor的依鲁替尼已从美国市场撤出，但另外两种第二代BTK抑制剂仍在注册用于治疗复发性套细胞淋巴tumor。尽管这些化合物似乎具有相当的疗效，但目前尚无与化疗联合使用的III期数据。

基于这一潜在的含依鲁替尼治疗方案的新标准，患者的挽救治疗可能更具挑战性。从历史上看，接受依鲁替尼治疗后病情进展的患者无论是否接受传统挽救治疗均表现出较差的结果。因此，需要强调的是，本研究中的依鲁替尼维持治疗是固定持续2年的，且维持完成后大多数患者仍处于缓解期。因此，再次使用BTK抑制剂可能是值得的，但目前在套细胞淋巴tumor中，只有有限时间的依鲁替尼治疗后的挽救数据很少。此外，包括CART细胞和双特异性抗体以及BTK蛋白降解剂或非共价BTK抑制剂在内的免疫学方法可能至少部分克服共价BTK抑制剂后复发的不良结果。

作者写道，他们研究的局限性包括随访仍然有限，以及两个实验组和总体生存率的显着比较。在这项复杂的学术试验中没有收集患者报告的结果。

在附带的评论中，博士。美国纽约州纽约威尔康奈尔医学院迈耶**中心的PeterMartin和KamiMaddocks写道，尽管这项研究中依鲁替尼具有明显的益处，但除了ASCT的作用之外，还存在许多问题。2023年4月，伊布替尼治疗套细胞淋巴tumor适应症的批准在美国自愿撤回市场，由于验证性试验中疗效不佳而失去了加速批准状态。幸运的是，其余共价BTK抑制剂acalabrutinib和zanubrutinib的安全性优于ibrutinib，且不良事件较少，而且至少在其他B细胞淋巴tumor中，它们似乎更有效。然而，用其他药物替代依鲁替尼将需要另一项随机对照试验，当存在其他紧迫问题时，这是对资源的不幸使用。

尽管用BTK抑制剂替代ASCT可能会使无法进行ASCT的人能够接受套细胞淋巴tumor治疗，但延长BTK抑制剂疗程的费用可能会给患者或医疗保健系统带来新的财务挑战。此外，这项研究并未涉及老年患者的治疗，老年患者占套细胞淋巴tumor患者的大多数。幸运的是，TRIANGLE的成功确立了抑制剂在一线治疗环境中的明确作用，提供了比ASCT毒性更低、更有效的治疗方法。TRIANGLE的研究结果也可能有助于鼓励新型一线套细胞淋巴tumor治疗方案的持续开发，包括完全不含化疗的治疗方案。

该研究由杨森制药公司和白血病和淋巴tumor协会资助。以下研究小组通过提供资源以及项目管理和监督(按字母顺序排列)来支持试验：捷克淋巴tumor研究组(CLSG)、荷兰-比利时血液肿tumor学合作试验组(HOVON)、FondazioneItalianaLinfomi(FIL)、GrupoEspañoldeLinfoma/TrasplanteAutólogodeMédulaÓsea(GELTAMO)、InstitutoPortuguêsdeOncologia(IPO)、以色列淋巴tumor小组(ILG)、北欧淋巴tumor小组(NLG)、波兰淋巴tumor研究小组(PLRG)和瑞士临床**小组研究(SAKK)。