一种新的模型有助于更好地预测Li-Fraumeni综合征患者发生can的风险

德克萨斯州休斯顿的德克萨斯州MD安德森ca中心的一组作者成功地使用其独特的基于临床咨询的患者队列对其李-弗劳门尼综合征风险预测模型进行了验证，该队列从2000年到2020年在他们的中心收集。这些模型已在基于研究方案的数据集上进行了训练和验证。该研究精心设计，以模拟遗传咨询师在临床环境中遇到的情况，其中有20-45%的数据缺失。

ca特异性和多原发模型在预测有害的TP53基因的生殖细胞突变时表现出优异的区分度和良好的校准。如预期，与基于研究方案的队列获得的验证结果相比，性能较低，这很可能是由于缺少重要数据，如最后一次接触的年龄和ca诊断的年龄。对于ca风险的预测，两个模型在大多数方面的性能与以前对基于研究方案的队列进行的验证研究相当。该研究的第一个风险预测验证研究于2024年4月3日由Wenyi Wang等人发表在《JCO》上。

李-弗劳门尼综合征是一种遗传性ca综合征，其特点是TP53抑制基因的有害生殖细胞突变。患有李-弗劳门尼综合征的患者患有许多ca类型的风险明显增加，女性的终生风险为93%，男性为73%，二次原发恶性的风险为50%。与患有李-弗劳门尼综合征相关的遗传测试和ca筛查的患者对话一直很具挑战性，部分原因是遗传咨询师只能提供与李-弗劳门尼综合征相关的一般ca风险。

已经为其他遗传性ca综合征开发了风险预测模型，但直到最近，李-弗劳门尼综合征在这方面仍然是一个未触及的领域。作者为患有李-弗劳门尼综合征家族开发了两个模型：一个竞争风险模型，用于预测第一个原发的ca特异性风险，以及一个重复事件模型，将预测扩展到多个原发ca。这些模型在富有家族史的李-弗劳门尼综合征队列上进行了训练，并成功地在独立队列上进行了验证。

基于研究方案的数据集是训练统计模型以估计研究人群的关键流行病学参数的理想选择。但是，它们不代表临床环境中通常观察和收集的数据集。术语“基于临床咨询”的数据指的是遗传咨询师在咨询会议期间遇到的数据，与基于研究方案的数据有很大不同，因为患者可能没有准确和完整的家族史，并且一些家庭有年龄较小的成员尚未患ca。这导致缺少信息的更高比例，例如家庭关系、死亡年龄和ca诊断年龄。

由于数据质量存在广泛差异，因此重要的是确定在基于临床咨询的队列上进行训练和验证的统计模型是否足够在临床上有用。在这项研究中，作者验证了他们的风险预测模型，该模型基于在MD安德森ca中心临床ca遗传学计划进行遗传咨询的124个家庭的队列，时间为2000年至2020年。

基于临床咨询的队列包括124个家庭的3,297名个体，其中有522例单原发ca病例和125例多原发ca病例。研究小组应用其软件套件LFSPRO进行风险预测，并使用AUC进行区分性能评估，并使用观察/预期比率进行校准。

对于预测有害的TP53突变，他们获得了AUC为0.78(95%置信区间[CI]为0.71至0.85)和观察/预期比率为1.66(95% CI为1.53至1.80)。使用LFSPRO模型预测第二次ca发作的多原发，研究团队获得了AUC为0.70(95% CI为0.58至0.82)。使用LFSPRO特异性模型预测不同ca类型的首发病的发作，他们为肉瘤、乳腺或其他ca联合病例获得了AUC在0.70至0.83之间。

对于ca风险的预测，这两个模型在大多数方面的性能与以前对基于研究方案的队列进行的验证研究相当。鉴于这些有希望的结果，研究团队已将其风险预测模型实施为简单的交互式R/Shiny应用程序，供没有任何编程背景的用户使用，以加快临床应用。

将风险预测模型如LFSPRO带入临床的下一步应该包括逐个进行临床咨询的家庭的前瞻性评估，以进一步完善风险预测如何改变临床实践的图景。

该研究得到了德克萨斯州ca预防和研究协会以及美国国立卫生研究院的资助。

该研究此前曾在国际李-弗劳门尼综合征协会研讨会(美国马里兰州贝塞斯达市，2022年10月13日至16日)和美国ca研究协会年会(美国佛罗里达州奥兰多，2023年4月13日至19日)上进行过介绍。