BFAST研究结果支持液体活检的临床适用性

在一项II/III期血液首次检测筛选试验(BFAST)研究中，研究人员评估了entrectinib在初治患者中的疗效ROS1-仅通过液体活检确定的阳性、晚期/转移性非小细胞肺病变(非小细胞肺病变)。BFAST队列D符合其主要终点；在本分析中，每位研究者的确认客观缓解率(ORR)为81.5%，高于方案定义的阈值，表明这些数据与entrectinib患者的历史分析数据一致ROS1-通过基于组织的检测确定的阳性非小细胞肺病变。

entrectinib显示了持久的反应和无进展生存期(PFS)；总生存率(OS)数据不成熟，但12个月的OS率很高。entrectinib的安全性与之前的报告一致。的流行ROS1这项研究中发现的融合率为1.8%。这项研究结果由洛桑大学医院的Solange Peters博士和他的同事于2024年6月19日发表在《自然医学》. 

全面的生物标记测试，以确定致恶性病驱动因素变化的存在(包括各种EGFR突变, ALK, 浸水使柔软, NTRK1/2/3, ROS1, BRAFV600E，遇见了ex14跳过和ERBB2)推荐用于开始一线治疗前的晚期/转移性非小细胞肺病变患者，以及KRASG12C突变，ERBB2突变或EGFR外显子20插入突变，靶向治疗被推荐为二线治疗。然而，通过新一代测序(NGS)接受多靶向生物标志物分子检测的转移性非小细胞肺病变患者的比例仍然很低。此外，由于与获得生物标记测试结果相关的因素，许多患者没有接受靶向治疗。

由于患者的合并症或恶性病变的位置，晚期非小细胞肺病变患者的组织活检并不总是可行的。活组织检查期间收集的活恶性病变细胞的产量对于分子测试来说也可能太低。此外，重复活检与并发症的风险相关，并且从患者的角度来看是不期望的。液体活检中的基因组测试可用于克服组织取样的固有限制。

研究表明，组织活检和液体活检高度一致，尽管后者不如前者敏感。尽管如此，由于与基于组织的检测相比周转时间更快，治疗时间相当，液体活检通常被用作一线诊断，并已证明其临床益处。液体活检也可用于探索激酶抑制剂的耐药机制。液体活检还可以与基于组织的化验、免疫组织化学或荧光原位杂交并行使用，以促进更广泛的测试。

ROS1融合发生在各种不同的恶性病变类型中，包括1-2%的非小细胞肺病变病例。在大约40%的患有以下疾病的患者中检测到脑转移ROS1-积极的，先进的非小细胞肺病变，这突出了中枢神经系统(CNS)穿透治疗的需要，证明颅内疗效。Entrectinib是一种有效的ROS1、TRK和ALK酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，专门开发用于其穿过血脑屏障并保留在中枢神经系统内的能力。

三项I/II期研究(ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-2)的综合分析结果表明，entrectinib对以下患者具有深度和持久的疗效ROS1-积极的非小细胞肺病变。Entrectinib在基线中枢神经系统转移患者中也产生了持久的颅内反应。这些研究招募了患有以下疾病的患者ROS1-通过基于组织的检测确定的阳性恶性病变。

BFAST是一项全球性、开放标签、多短期研究，旨在评估晚期/转移性非小细胞肺病变患者靶向治疗或免疫治疗的疗效和安全性，这些患者携带可操作的基因改变，仅通过液体活检中的基因组检测即可检测到。来自的数据ALKBFAST的阳性群组(群组A)和恶性病变突变负荷(TMB)-高群组(群组C)已在之前发表。来自队列A的数据证明了液体活检在确定患有以下疾病的患者中的临床应用ALK-阳性非小细胞肺病变将接受阿莱替尼治疗。队列C未达到研究者评估的血液TMB≥16的患者PFS的主要终点。

在最新发表在《自然医学》研究小组展示了来自BFAST队列D的疗效和安全性数据，这是一项对entrectinib治疗初治患者的评估ROS1-仅在液体活组织检查中通过NGS检测确定的阳性非小细胞肺病变。本研究的目的是证明数据的一致性ROS1-阳性非小细胞肺病变通过液体活组织检查确定，当通过基于组织的检测确定时。

年龄≥18岁的IIIB/IV期患者，ROS1-每天服用entrectinib，液体活检检测出阳性非小细胞肺病变。在2021年11月的数据截止时，有55名患者入选，其中54名患有可测量的疾病。队列D符合其主要终点，研究者确认的ORR为81.5%，这与entrectinib综合分析的ORR一致，其中研究者评估的ORR在2019年5月数据截止时为73.4%，并进行至少12个月的随访。

此外，entrectinib显示了持久的反应和存活，研究者评估的反应中值持续时间为13.0个月，独立审查机构(IRF)评估的反应中值持续时间为16.7个月；研究者评估的中位PFS为12.9个月，IRF为14.8个月；OS数据不成熟，但12个月OS率为79%。

在BFAST队列D中，研究者发现仅有4名患者出现基线中枢神经系统转移，其中2名患者出现部分缓解。由于该队列中中枢神经系统疾病的发病率较低，因此无法评估颅内疗效。评估所有患者的中枢神经系统进展时间，IRF的12个月中枢神经系统无进展率为86.4%，未达到中位数。这些结果表明entrectinib在延迟或预防CNS转移发展中的作用，甚至在没有基线CNS疾病的患者中。然而，需要进一步的数据来作出任何明确的结论。

Entrectinib耐受性良好，未发现新的安全信号。高中值剂量强度(> 97%)表明几乎所有患者都接受了计划的全部剂量，剂量减少和/或中断不会影响总剂量暴露。

BFAST队列D旨在证明在研究者评估的ORR方面与entrectinib的综合分析一致；主要终点已达到。entrectinib的综合分析是比较BFAST队列D结果的最相关的数据集，也是唯一的其他分析ROS1-已接受entrectinib治疗的阳性、晚期/转移性非小细胞肺病变。

进行事后探索性分析，以进一步描述患者群体的特征，并识别任何潜在的预后生物标志物；然而，由于所有生物标志物分析中的患者数量都很低，因此应该谨慎解释这些结果。ctDNA从基线到C3D1的清除可能是临床结果的预后，因为清除了CT DNA的患者ROS1到2005年，C3D1与没有C3 D1的患者相比，生存时间延长了.的存在TP53突变，在这些患者中发现的最常见的共突变，与更差的预后相关，这与以前的报道一致。CD74和埃兹蛋白以前曾被报道为最常见的融合伙伴ROS1，与BFAST队列d的研究结果一致。

进行了事后探索性分析，以确定血液中的ctDNA水平是否对这些患者有任何预后价值，但没有发现cTF水平(恶性病变分数的估计值)和临床结果之间的联系。在BFAST队列D中，cTF水平确实与恶性病变负荷相关，通过最长直径的总和来测量。由于BFAST患者数量较少，需要进一步研究。进行了初步分析以确定ctDNA水平和临床反应之间是否存在关系，但没有确定明确的关系。

在疾病进展且从治疗停止时起有可用血浆样本的患者中探索了对entrectinib耐药的潜在分子机制。发现了潜在的获得性耐药突变，包括ROS1G2032R，以前曾与lorlatinib和entrectinib的耐药性有关。在这项研究中，需要额外的分析来充分阐明耐药机制。

作者得出结论，这些结果证明了与entrectinib在患有ROS1-通过基于组织的检测确定阳性非小细胞肺病变，并支持液体活检的临床价值，为临床决策提供信息。将液体活检整合到临床实践中，为患者提供了一种比基于组织的检测侵入性更小的诊断方法，并且具有更快的周转时间，这可以加速在晚期/转移性非小细胞肺病变环境中达成临床决策。

其他ROS1抑制剂也被批准和/或正在开发中，用于治疗ROS1-阳性、晚期/转移性非小细胞肺病变。克唑替尼被批准用于治疗ROS1-积极、先进的非小细胞肺病变；lorlatinib、taletrectinib和repotrectinib是下一代ROS1抑制剂，目前正在研究中，用于治疗ROS1-初治非小细胞肺病变阳性，且曾接受过治疗，包括ROS1 TKIs。作者评论说，在ROS1抑制剂的临床研究中，患者是通过基于组织的生物标志物测试来识别的，研究人群之间存在固有的差异，这使得与BFAST进行交叉试验比较不合适。

BFAST队列D的所有临床和ctDNA数据都存放在欧洲基因组档案中。这项研究是由罗氏赞助的。