奥希替尼在EGFR突变的NSCLC和软脑膜转移患者中的显着颅内疗效和生存获益

在一项 II 期 BLOSSOM 研究中，研究人员在使用第一代或第二代 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 （TKI） 治疗非小细胞肺病变（NSCLC） 后，证明了 80 mg 每日一次奥希替尼对软脑膜转移患者的高效效果。全分析组的总生存期（OS）主要终点为15.6个月，软脑膜转移瘤疗效可评估组的主要终点为15.0个月。软脑膜转移的客观缓解率（ORR）达到51.6%，其中完全缓解（CR）率为15.6%，而基于盲法独立中央评价（BICR）评估的RANO软脑膜转移的中位无进展生存期（PFS）为11.2个月。

这些发现不仅突出了强烈的放射学反应，而且还报告了生活质量 （QoL） 和患者报告结果 （PRO） 的显着改善。此外，药代动力学分析表明，80 mg剂量的奥希替尼的脑脊液（CSF）与游离血浆的比率与160 mg剂量的脑脊液（CSF）比值相当，支持了先前关于其有效性的研究结果。研究结果在 ASCO 2024 年年会上报告，同时由韩国首尔成均馆大学医学院三星医疗中心血液**学部的 Myung-Ju Ahn 博士及其同事于 2024 年 6 月 3 日在 JCO 上发表。

第三代 EGFR TKI 奥希替尼 （osimertinib） 的配方可更有效地靶向颅内病变，具有出色的血脑屏障穿透力和更高的脑脊液药物浓度。在临床上，奥希替尼在控制中枢神经系统进展方面显示出前景，正如在辅助和姑息治疗环境中颅内进展率较低的研究中所见。

奥希替尼治疗软脑膜转移的疗效特别有希望。奥希替尼加倍剂量，每日一次，每次160mg，无论EGFR T790M突变状态如何，奥希替尼都能将患者的PFS和OS延长至8.6个月和13个月。标准剂量，80 mg，每日一次的奥希替尼在携带 EGFR T790M 突变的软脑膜转移患者中也显示出与双倍剂量奥希替尼相当的益处。

在回顾性分析中，无EGFR T790M突变的软脑膜转移患者（18.8个月）在接受80 mg奥希替尼治疗时与EGFR T790M突变患者（16.7个月）表现出相似的OS。在另一项对 AURA 项目（AURA 扩展、AURA2、AURA17 和 AURA3）研究的回顾性分析中，神经放射学 BICR 显示 80 mg 奥希替尼，软脑膜转移 ORR 为 55%，中位 PFS 和 OS 在 EGFR T790M 突变环境中达到高达 11.1 个月和 18.8 个月。

作者在背景中写道，即使没有这种突变，患者也表现出类似的生存获益，这表明奥希替尼在软脑膜转移治疗中具有更广泛的潜力。EGFR TKIs在改善NSCLC和软脑膜转移患者（包括EGFR T790M突变阴性患者）的预后方面发挥着关键作用，强调了在该领域进一步研究的必要性。然而，涉及许多接受 80 mg 奥希替尼治疗的软脑膜转移患者的前瞻性研究仍然有限。

这项前瞻性、II 期、多中心、开放标签、单臂研究启动，旨在评估 80 mg 奥希替尼在第一代或第二代 EGFR TKI 治疗后发生软脑膜转移的 EGFR 突变 NSCLC 患者中的有效性和安全性。此外，研究团队还生成了全面的药代动力学数据，以进一步阐明该剂量的脑脊液渗透和全身暴露，旨在优化治疗策略。主要终点是 OS，在第 3 周期和第 6 周期的第一天通过 BICR 和血浆和 CSF 的药代动力学分析与 ORR 一起评估。

共有 73 例诊断为软脑膜转移的患者接受了奥希替尼治疗，其中 64 例患者接受了软脑膜转移疗效组的评估，其中 62 名为 EGFR T790M 阴性患者，2 名为 EGFR T790M 阳性**。完整分析组的中位OS为15.6个月（95%置信区间[CI]为11.5至20.2）。软脑膜转移的ORR为51.6%，其中CR为15.6%，BICR在软脑膜转移疗效评估集中的疾病控制率为81.3%。BICR的中位软脑膜转移PFS为11.2个月（95%CI [7.7， 15.3]），缓解持续时间为12.6个月（95%CI [7.6， 17.7]），OS为15.0个月（95%CI [11.3， 18.7]）。药代动力学分析显示，脑脊液与游离血浆奥希替尼的比率为22%。

该研究还采用了全面的 QoL 评估，揭示了各个领域的显着改善，尤其是在 QLQ-C30 和 QLQ-BN20 分数方面。患者报告的结局，包括来自 NCI-PRO-CTCAE 的 12 个问题症状调查，表明奥希替尼治疗后有显着的益处。此外，这些 QoL 增强与积极的神经系统和放射学发现相对应，凸显了奥希替尼在增强软脑膜转移患者日常活动方面的巨大治疗价值。

奥希替尼耐受性良好，大多数副作用轻微（1 级或 2 级皮疹和瘙痒），仅影响约 13% 的患者，与 160 mg 剂量的奥希替尼相比较低，其中超过 50% 的患者出现皮疹或腹泻。由于副作用，只有 5% 的患者需要减少剂量。

EGFR的T790M 突变状态通过使用血液或组织样本来确认，这些样本在准确捕获 CSF 中 EGFR T790M 突变的存在方面存在局限性。为了解决这个问题，研究人员对 35 名患者的 CSF 样本进行了一项探索性分析，使用靶向测序。结果显示，除1例患者外，其他患者均为EGFR T790M阴性状态;例外情况是一名患者，其瘤体在组织样本中也被证实为 EGFR T790M 阳性。

美国纽约州纪念斯隆凯特琳恶性病中心内科医学系的Mark Y. Jeng博士和Helena A. Yu博士在一篇社论文章中写道，BLOSSOM研究人员应该受到赞扬，因为他们在这种罕见的患者群体中进行了前瞻性研究，而这些患者群体往往被排除在临床试验之外。值得注意的是，他们招募了在早期EGFR TKIs上进展的患者，这不太相关，因为奥希替尼被认为是所有新诊断的晚期EGFR突变NSCLC的标准护理。这些结果如何与前期奥希替尼一起转化，无论是作为单一疗法，还是与疗法联合使用，仍有待确定。

此外，奥希替尼治疗进展的软脑膜转移患者的治疗尚不清楚。目前，正在进行的研究评估鞘内培美曲塞的加用，一项研究正在评估阿米万他单抗联合拉泽替尼治疗奥希替尼组进展的软脑膜转移患者。

该研究得到了阿斯利康的支持，提供了奥希替尼和资金。