CAR22 在 CAR19 治疗后复发的大 B 细胞淋巴瘤患者中单次输注后显示出持久的疗效

在一项 I 期 CARdinal-22 研究中，CD22 定向嵌合抗原受体 （CAR） T 细胞疗法 （CAR22） 在 CD19 定向 CAR T 细胞疗法 （CAR19） 后复发或患有 CD19 阴性大 B 细胞淋巴瘤的患者中具有高度活性。完全缓解的患者经常出现持久的缓解。在两种测试剂量水平之间观察到相似的临床疗效。然而，由于在较高剂量水平 2 下观察到毒性增加，推荐的 2 期剂量减少到每公斤 1 × 10⁶ 个 CAR 阳性 T 细胞。

在最大耐受剂量（即推荐的 2 期剂量）下，估计的 2 年生存率为 52%，与 CAR19 后复发患者观察到的 6 个月的中位总生存期 （OS） 形成鲜明对比。然而，那些在 CAR22 后没有完全反应的人的 OS 率很差。与其他获批的CAR T细胞疗法相比，CAR22的毒性特征是有利的，用于复发或难治性大B细胞淋巴瘤。研究结果由美国斯坦福大学的Matthew J. Frank博士、David B Miklos教授及其同事于2024年7月9日在《柳叶刀》上发表。

作者在背景中写道，对接受市售CAR19疗法的患者的长期随访，包括axicabtagene ciloleucel，lisocabtagene maraleucel和tisagenlecleucel，在30-50%的复发或难治性大B细胞淋巴瘤患者中显示出持久的反应。然而，CAR19后复发的患者预后较差。CD19 下调或丢失已成为对 CAR19 的耐药机制。CD22 在几乎所有 B 细胞恶性**中都有表达。尽管 CD22 已被证明是 B 细胞急性淋巴细胞白血病的有效治疗靶点，但没有 CD22 靶向疗法被批准用于大 B 细胞淋巴瘤。

在这项单中心、开放标签、剂量递增的 I 期研究中，CARdinal-22 研究人员以两种剂量水平（每公斤体重 1 × 10⁶ 和 3 × 10⁶ CAR22 阳性 T 细胞）静脉内给药CAR19 后复发或患有 CD19 阴性大 B 细胞淋巴瘤的成年患者。主要终点是生产可行性、通过不良事件的发生率和严重程度衡量的安全性以及剂量限制性毒性，以及确定最大耐受剂量（即推荐的 2 期剂量）。这项研究正在进行中，但已关闭注册。

2019 年 10 月 17 日至 2022 年 10 月 19 日，共有 41 名患者接受资格评估，1 名患者退出;40 名患者接受了白细胞分离术，38 名 （95%） 成功生产了 CAR T 细胞产品。中位年龄为 65 岁（范围为 25-84 岁），17 例 （45%） 为女性，32 例 （84%） 治疗前乳酸脱氢酶升高，11 例 （29%） 对所有既往治疗无效。患者接受过 4 线既往治疗的中位数（范围 3-8）。在接受治疗的 38 名患者中，37 名 （97%） 在既往 CAR19 后复发。

确定的最大耐受剂量为每公斤 1 × 10⁶ 个 CAR T 细胞。在接受最大耐受剂量的 29 名患者中，没有患者出现剂量限制性毒性或 3 级或更高级别的细胞因子释放综合征、免疫效应细胞相关神经毒性综合征或免疫效应细胞相关噬血细胞性淋巴组织细胞增多症样综合征。

作者得出结论，CD22是复发或难治性大B细胞淋巴瘤的有效靶点，特别是在CAR19之后。研究结果表明，即使在初始CAR T细胞治疗后早期复发的情况下，患者在随后的自体CAR T细胞治疗后也可以获得积极的治疗结果。然而，还有许多悬而未决的问题，包括 CAR22 在其他淋巴瘤亚型中的作用、CAR22 在未接受过 CAR T 治疗的患者中的反应率，以及同时靶向多种抗原的过继细胞疗法的作用。

基于这些结果，一项多中心研究正在积极招募 CAR22 治疗 CAR19 后复发的大 B 细胞淋巴瘤患者。此外，正在进行的研究正在探索残留 CAR19 对 CAR22 产生和患者预后的影响，以及 CAR22 输注后这些患者中的 CAR19 动力学，预计未来将报告研究结果。

德国海德堡大学医学五系的Maria-Luisa Schubert博士和Peter Dreger博士在一份附带的评论中写道，在斯坦福大学以外的大样本中验证CAR22的安全性和有效性是强制性的。此外，必须管理扩大生产规模以应对大型临床研究需求和最终商业需求的陷阱。正在进行的针对CAR19治疗难治性大B细胞淋巴瘤患者的多中心研究结果应提供信息丰富的答案。

然而，除了 CAR19 治疗失败的情况之外，还出现了关于 CAR22 的新问题。其中包括在病程早期和未接受过CAR T细胞疗法的患者中的使用，其与其他免疫疗法的协同作用，可能与CAR19疗法联合使用的潜力，以及揭示使CAR22比其他基于CD22的CAR T细胞疗法产品更有效的原因。

这项研究的资金得到了美国国家恶性病证研究所，美国国立卫生研究院，斯坦福**研究所，白血病和淋巴瘤协会，帕克**免疫疗法研究所，Lymph&Co和欧洲血液学协会的认可。