与铂类化疗相比，综合基因组分析和分子引导疗法可延长 CUP 患者的 PFS

CUPISCO 是第一项针对新诊断的原发灶不明 (CUP) 病变患者亚群进行分子引导治疗的随机研究。这项 II 期、前瞻性、随机、开放标签、阳性对照、多中心研究的结果表明，与标准的铂类化疗相比，分子引导治疗使未经治疗的、非鳞状 CUP 病变患者在诱导期内通过三个铂类化疗周期达到疾病控制，从而显著且具有临床意义地延长了无进展生存期 (PFS)。

各亚组的效果总体上是一致的，在具有实际可操作的分子引导治疗分子靶点的患者以及在诱导期内通过化疗达到完全缓解的分子引导治疗患者中观察到更大的益处。德国海德堡德国病变研究中心 (DKFZ) 临床合作部分子血液学-病变学 Alwin Krämer 教授及其同事于 2024 年 7 月 31 日在《柳叶刀》上报告了该研究的主要分析结果。

CUP 占所有恶性病变的 2-5%，其中 80-85% 属于不良亚型。CUP 患者的预后改善进展甚微。不良亚型预后较差，使用目前的标准治疗方案铂类化疗治疗时，中位总生存期 (OS) 不足 1 年。

研究表明，与铂类化疗相比，基于基因表达谱的组织来源识别和随后的主要靶点治疗并未改善新诊断 CUP 患者的 PFS 或 OS。作者在背景中写道，因此，不良 CUP 可能被视为开发病变无关治疗策略的典型疾病。多达三分之一的 CUP 患者具有可靶向的基因组变异，患病率范围广泛。

CUPISCO 研究旨在测试在诊断时使用全面基因组分析的概念，以便为分子引导治疗策略提供信息，从而改善新诊断的不良 CUP 患者的治疗效果，优于标准铂类化疗。该研究的目的是比较分子引导治疗与标准铂类化疗的疗效和安全性，以确定在初步诊断检查中加入全面基因组分析是否会比目前的标准治疗带来更好的治疗效果。

这项研究在 34 个国家的 159 个地点进行。中心资格审查确认为 CUP（可接受的组织学类型包括腺病变和低分化病变）且通过全面基因组分析评估的东部病变协作组体能状态为 0 或 1 的患者，在接受三轮标准一线铂类化疗后达到疾病控制，通过区组分层随机化程序按 3:1 随机分配至分子引导治疗组或继续化疗组，至少再接受三轮治疗。主要终点是研究者评估的意向治疗 (ITT) 人群的 PFS。后续工作正在进行中。

从 2018 年 7 月 10 日至 2022 年 12 月 9 日，共 1505 名接受筛查的患者中 636 名（42%）入组。治疗期间的中位随访时间为 24.1 个月（IQR 11.6–35.6）。在诱导化疗后达到疾病控制的 438 名患者中，436 名被随机分配：326 名（75%）进入分子引导治疗组，110 名（25%）进入化疗组。ITT 人群的中位 PFS 为 6.1 个月（95% 置信区间 [CI] 4.7–6.5），而化疗组为 4.4 个月（4.1–5.6）（风险比 0.72，95% CI 0.56–0.92；p = 0.0079）。

尽管在撰写本文时 OS 数据尚不成熟，但初步分析表明分子引导治疗也可能带来 OS 益处。已证实的最佳总体缓解率是分子引导治疗优于化疗。研究小组没有发现分子引导治疗对缓解持续时间或疾病控制率有影响的证据。

由于各组之间的暴露时间不同，不良事件根据患者年风险进行了调整。分子引导疗法与化疗相比，每 100 名患者年风险的相关不良事件发生率通常相似或更低。根据患者报告的结果评分，没有证据表明分子引导疗法组患者的生活质量恶化时间与化疗组患者不同。

作者写道，未来的分析将旨在通过 DNA 甲基化分析，识别 CUPISCO 参与者的组织来源（这些参与者的病变活检材料是可用的），作为试验转化分析计划的一部分，并将组织来源与突变谱和对相应治疗的反应联系起来。随着 CUP 诊断、分子特征和治疗研究的势头越来越强劲，有必要进行更多研究，以确定每个患者的最佳治疗方法。

在受邀评论中，法国维尔瑞夫古斯塔夫鲁西医院和巴黎萨克雷大学的 Elie Rassy 博士、美国田纳西州纳什维尔田纳西州病变萨拉坎农病变中心的 F Anthony Greco 博士和希腊约阿尼纳约阿尼纳大学的 Nicholas Pavlidis 博士写道，值得注意的是，分子引导疗法的益处受到诱导化疗反应的影响，获得完全缓解的患者获益最大（23.2 个月对 6.5 个月），而其他患者的差异则不那么明显。然而，这一观察结果受到样本量小的限制，值得进一步评估。更重要的是，即将对患有进行性疾病的患者群体进行的分析为精准医疗在 CUP 中的潜在作用带来了重大希望。

CUPISCO 研究对 CUP 管理具有额外的实用意义。它需要集中审查以确认诊断，以确保纳入同质人群，并且在筛查中遇到了 39% 的不合格情况。这一发现促使 ESMO 指南进行了修订，提倡在常规临床实践中进行基于算法的综合临床评估。

研究人员选择使用液体活检和组织样本，这在临床实践中提供了更实用的方法，同时还结合了目前广泛使用的新疗法。CUPISCO 研究证实了生物标志物驱动方法对接受标准化疗的 CUP 患者有益，标志着朝着更好的结果迈出了重要一步。基于组织或血液活检的分子评估的疗法代表了 CUP 患者管理实践的重大进步，尽管评论员认为，还需要进行更多的临床研究，并且需要获得不可知论者的批准才能进一步推进。

这项研究由 F Hoffmann-La Roche 资助。作者感谢 Roche-Genentech 团队、Foundation Medicine、USZ 实验室和 Cytel。Incyte 和 Servier 提供了医疗支持并提供了 pemigatinib 和 ivosidenib。这项研究得到了德国病变援助优先计划转化病变学拨款、英国国家健康与护理研究所曼彻斯特临床研究机构和曼彻斯特实验病变医学中心奖项的支持。