在患有复发或难治性B细胞ALL的成人中，用Obecabtagene自体亮氨酸治疗导致持久的反应

在Ib/II期多中心、pivotal registration FELIX研究中，一项自体41BB-ζ抗CD19嵌合抗原受体(CAR) T细胞疗法obecabtagene autoleucel导致复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病(ALL)成人患者的应答发生率较高，副作用大多限于骨髓负荷高的患者。

此外，obecabtagene自体亮氨酸与持久反应相关，特别是在低至中度骨髓负荷的患者中，包括没有接受巩固性同种异体干细胞移植的患者。英国伦敦大学学院病变症研究所的克莱尔·罗迪博士及其同事于2024年11月27日在新英格兰医学杂志.

作者在背景中写道，与tisagenlecleucel和brexucabtagene autoleucel不同，它们都使用相同的高亲和力单链可变片段(scFv)来识别CD19，obecabtagene autoleucel使用不同的具有中等亲和力的scFv，因为它具有快速的结合脱离率，这被认为是为了减少副作用并改善CAR T细胞移植和持久性。

在患有复发或难治性B细胞的儿童和年轻成人中进行的obecabtagene自体亮氨酸I期试验均导致高发生率的反应、持久的持久性和低发生率的严重免疫相关副作用。

Obecabtagene autoleucel随后在I期ALLCAR19研究中进行了测试，该研究涉及18岁或以上患有复发或难治性B细胞ALL的成人。鉴于B细胞ALL成人对免疫相关副作用的易感性增加，采用了骨髓负荷引导的分剂量方案。Obecabtagene autoleucel显示出高疗效，可测量的残留疾病(MRD)阴性缓解的发生率为85 %, 3级或更高级细胞因子释放综合征(CRS，0%)和免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS，15%)的发生率较低;在中位数为43个月的随访中，共有36%的患者处于持续缓解状态。

FELIX研究旨在继续探索obecabtagene自体亮氨酸用于复发或难治性B细胞ALL成人的安全性、有效性和可扩展性。2A的主要队列包括形态学疾病患者;2B队列中的患者患有MRD。主要终点是2A队列中的总体缓解(完全缓解或完全缓解伴不完全血液学恢复)。次要终点包括无事件生存率(EFS)、总生存率(OS)和安全性。

在153名登记的患者中，127名(83.0%)接受了至少一次自体优降糖输注，并且是可评估的。在包含94名患者的队列2A中，平均随访时间为20.3个月，总体缓解率为77% (95%可信区间[CI] 67至85)，完全缓解率为55% (95% CI 45至66)，完全缓解伴不完全血液学恢复率为21% (95% CI 14至31)。完全缓解(≤40%)和完全缓解(≤20%)的预设无效假设被拒绝(p < 0.001)。

在127名接受至少一次obecabtagene自体白细胞输注的患者中(中位随访21.5个月)，中位EFS为11.9个月(95% CI 8.0至22.1);估计6个月和12个月的EFS分别为65.4%和49.5%。中位OS为15.6个月(95%可信区间为12.9至不可评估);估计的6个月和12个月OS分别为80.3%和61.1%。

淋巴细胞去除前骨髓负荷低(< 5%原始细胞)或骨髓负荷中等(5-75%原始细胞)的患者比骨髓负荷高(> 75%原始细胞)的患者具有更好的EFS结果，这表明低至中等骨髓负荷对于CAR T细胞的疗效和毒性是最佳的，并且在CAR T细胞治疗前优化的桥接治疗方法可以更好地清除病变，从而可以改善结果。此外，根据研究小组的研究，obecabtagene autoleucel作为早期巩固，特别是在MRD的情况下，值得进一步探索。

2.4%的患者出现3级或以上的CRS，7.1%的患者出现3级或以上的ICANS。输注自体优卡贝基因后的严重ICANS主要限于淋巴细胞去除前骨髓负荷高的患者，这表明自体优卡贝基因可以安全地用于骨髓负荷低的患者。

作者评论说，blinatumomab和inotuzumab ozogamicin已被证明可增加复发或难治性B细胞ALL患者的应答可能性，但需要用同种异体干细胞移植巩固治疗以获得持久应答。尽管短链抗体自体移植的总体缓解率为71%，但与短链抗体自体移植相比，其与3级或更高的CRS、3级或更高的ICANS和升压药使用的发生率更高。

这项研究由Autolus Therapeutics资助。