口服小分子免疫检查点抑制剂在早期试验中表现出潜力

在2024年ESMO亚洲大会(新加坡，12月6-8日)上，研究人员展示了两种新的口服小分子免疫检查点抑制剂(ICIs)在实体病变治疗中的初步疗效和可控制的安全性。这些结果表明，这些小分子免疫检查点抑制剂与传统抗体药物相比，具有更为有利的益处-风险特征，并且在易用性方面也有显著优势，为未来的临床应用提供了积极的信号。

关于 ABSK043

ABSK043是一种新型口服小分子PD-L1抑制剂，首次在人类I期临床试验中展示了良好的安全性和令人鼓舞的初步抗病变活性。尤其在非小细胞肺病变(NSCLC)中表现出较好的疗效，特别是对于高PD-L1表达的患者。研究数据显示，在71名接受ABSK043(600–1000 mg BID)治疗的患者中，6名(8.5%)出现了3级以上的治疗相关不良事件(TRAEs)，最常见的为贫血，且未导致治疗中断。值得一提的是，未观察到剂量限制性毒性或外周神经病变。

在治疗效果方面，ABSK043表现出了初步的抗病变活性。在51名可评估的患者中，客观缓解率(ORR)为19.6%。对于12名PD-L1病变比例评分(TPS)≥50%的初治非小细胞肺病变患者，ORR更高，达到41.7%。这些数据表明，ABSK043在高PD-L1表达的非小细胞肺病变患者中可能具有较好的疗效。

研究进一步揭示，ABSK043通过诱导PD-L1二聚化，导致PD-L1受体的下调，进而观察到PD-L1表达的剂量依赖性减少。这一机制促进了T细胞活性和细胞因子的变化，为小分子PD-L1抑制剂在免疫治疗中的应用奠定了基础。

关于BPI-371153

BPI-371153是另一种口服小分子免疫检查点抑制剂，正在进行首个人类I期试验。该药物通过诱导PD-L1二聚化和内化，破坏PD-1/PD-L1相互作用，展现了免疫调节的潜力。20名患者(其中16名为实体瘤患者，包括11名非小细胞肺病变患者)参与了这项试验。结果表明，BPI-371153的安全性良好，未观察到剂量限制性毒性，并且未报告治疗相关死亡或外周神经病变。

在药效学分析中，BPI-371153诱导了IL-18、IL-2、IL-6、CXCL-9和可溶性PD-L1水平的增加，表明其具有免疫调节作用。在PD-L1高表达或高病变突变负荷的患者中，BPI-371153的客观缓解率(ORR)为23.5%，包括1例完全缓解和3例部分缓解。该药物的半衰期为20.8至26.2小时，目前已选择1200 mg每日一次的剂量进行进一步的扩展阶段试验。

口服ICIs和抗体ICIs

口服小分子免疫检查点抑制剂相比于传统的抗体ICIs，具有多项明显的优势。首先，小分子药物的生产和运输成本较低，使得这些药物在经济性方面具有竞争力。其次，口服给药的方式更加方便，患者可以在家中服用，避免了输注反应的风险。此外，小分子药物可能更容易渗透到病变组织中，并且由于半衰期较短，在管理免疫相关不良事件(irAEs)时可能具有优势。

正如英国爱丁堡大学的斯特凡·西蒙尼德斯博士所指出，口服小分子ICIs能够有效避免注射类药物的副作用，如输注反应，也能减少患者的治疗负担。然而，尽管这些药物显示出良好的初步结果，但其效能仍需要与抗体药物的疗效进行对比，同时避免引入新的不良反应。

根据目前的I期试验数据，ABSK043和BPI-371153显示出与抗体ICIs相似的耐受性，且没有观察到外周神经病变，同时有一些明确的抗病变活性证据，这些证据得到了相关药效学数据的支持。研究人员认为，这些口服小分子免疫检查点抑制剂的进一步试验是有前景的，特别是在一些病变类型的治疗中，可能带来重要突破。

研究人员也提醒，口服ICIs的开发并不简单。除了要确保药物的疗效与抗体ICIs相当外，还需要克服一些开发上的难题。尽管如此，随着市场对经济实惠的口服免疫检查点抑制剂需求的增加，这类药物无疑将成为免疫治疗领域中的一个重要方向。