TrastuzumabDeruxtecan在经过大量预处理的多种实体tumor激活HER2突变患者中显示出抗tumor活性和持久反应

DESTINY-PanTumor01是首个针对HER2定向抗体药物偶联物的tumor不可知研究，在携带HER2激活突变的实体tumor患者中进行，曲妥珠单抗deruxtecan在接受过严格治疗且治疗选择有限的患者中显示出令人鼓舞和持久的抗tumor活性，包括那些在之前的HER2靶向治疗后出现疾病进展的患者。

研究数据为曲妥珠单抗deruxtecan在接受过大量治疗的HER2突变实体tumor患者中提供了临床证据。Assoc表示，需要进一步的研究来更好地确定哪些具有不同tumor组织学亚型和激活HER2突变的患者将从曲妥珠单抗deruxtecan中获得最大益处。美国纽约纪念斯隆凯特琳CA症中心的BobTLi教授及其同事于2024年5月3日在《柳叶刀tumor学》上发表了这一发现。

HER2蛋白的过度表达或HER2基因的扩增已被观察为多种实体tumor的靶标，包括乳腺CA、胃CA、胆道CA、胰腺CA和子宫内膜CA。此外，激活HER2突变可能是多种CA症的致CA驱动因素。在对多种CA症类型的大型分析中，所有tumor中有3.5%存在HER2突变。大多数突变发生在HER2蛋白的激酶和细胞外结构域(各约占40%)，并且激活HER2突变的发生率因tumor类型而异。

在DESTINY-Lung01研究中，曲妥珠单抗deruxtecan对标准治疗难治的转移性HER2突变非小细胞肺CA(NSCLC)患者显示出持久的抗CA活性。在不同HER2突变以及未检测到HER2表达或扩增的患者中观察到活性。

作者在背景中写道，除了肺CA之外，对于HER2突变实体tumor患者来说，几乎没有治疗选择。临床前研究表明，HER2突变的CA细胞可能会增加HER2受体的泛素化和内化，从而导致受体抗体药物缀合物的运输增加，这可能是曲妥珠单抗deruxtecan的优先目标。这一证据为曲妥珠单抗deruxtecan选择性靶向具有HER2突变的tumor提供了新的机制基础，无论组织学或蛋白质表达如何。

在亚洲、欧洲和北美29个中心进行的一项开放标签II期篮子DESTINY-PanTumor01研究中，研究团队在18岁患者中调查了曲妥珠单抗deruxtecan(每3周静脉输注5.4mg/kg)年龄或以上患有具有特异性激活HER2突变的不可切除或转移性实体tumor，东部tumor合作组表现状态为0或1，且先前治疗后疾病进展(允许先前的HER2靶向治疗)或没有令人满意的替代治疗选择。主要终点是通过独立中央审查确认的客观缓解率。对接受至少一剂曲妥珠单抗deruxtecan的所有患者的抗tumor活性和安全性进行了分析。这项研究正在进行中，但不再招募。

2020年12月30日至2023年1月25日期间，共有102名患者，其中62名女性(61%)和40名男性(39%)，中位年龄66.5岁(四分位距[IQR]58-72)，51名白人(50%)患有实体tumor和激活HER2突变的2名黑人或非裔美国人(2%)、38名亚洲人(37%)和11名没有报告种族信息的11名患者(11%)接受了曲妥珠单抗deruxtecan治疗，并被纳入抗tumor活性和安全性分析集。患者之前接受过的治疗方案中位数为3个(IQR2-4)。中位随访时间为8.61个月(IQR3.71–12.68)。

独立中央审查的客观缓解率为29.4%(95%置信区间[CI]20.8–39.3)。缓解是持久的，超过一半的有缓解的患者在治疗18个月后继续有缓解，从而在多种tumor类型和患者中实现了具有临床意义的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。HER2突变亚型。根据独立中央审查，中位PFS为5.4个月(95%CI2.7-7.1);根据研究者评估(60%成熟度)，中位PFS为4.4个月(95%CI2.8-5.6)。中位OS为10.9个月(95%CI8.3–14.9)。

总共有52名患者(51%)出现了3级或更严重的治疗相关不良事件;≥5%的患者最常见的事件是贫血(16%)和中性粒细胞计数减少(8%)。10%的患者发生了与药物相关的治疗引起的严重不良事件。经裁定的任何级别的药物相关间质性肺疾病或肺炎发生率为11%(3例1级、5例2级、1例3级和2例5级);有两例(2%)因药物相关间质性肺病或肺炎而被判定致命。

尽管大多数突变发生在蛋白激酶结构域中，但最常见的突变是胞外结构域中的S310F。需要更多的研究来确定哪些HER2突变和组织学亚型可能对曲妥珠单抗deruxtecan最敏感，并确定哪些患者可以获得最大的益处。

这项研究排除了局部评估为HER2阳性(免疫组织化学3+或免疫组织化学2+且原位杂交阳性)乳腺CA、胃CA或胃食管交界处CA的患者。在HER2突变tumor的所有HER2表达水平(集中确定)中观察到反应，包括HER2蛋白表达低或不可检测的患者。

在DESTINY-PanTumor01中，表达HER2的tumor患者的客观反应似乎最高。这一发现与DESTINY-PanTumor02研究一致，其中HER2免疫组织化学3+tumor患者对曲妥珠单抗deruxtecan的反应最高，并且在经过治疗的表达HER2的实体tumor患者中显示出持久的临床获益和有意义的生存结果。总之，这些数据表明HER2突变和HER2表达可能是独立的预测生物标志物，分别增加对曲妥珠单抗deruxtecan产生反应的可能性。

作者评论了DESTINY-PanTumor01与tumor无关的篮子设计的局限性。除NSCLC外，所有HER2突变tumor类型均符合纳入条件。因此，不可能包括单个比较组，因为所包括的每种tumor类型的既定护理标准是不同的。

鉴于患者群体的多样性，有必要进行进一步的亚组分析，以探讨HER2突变亚型、HER2突变结构域、HER2蛋白表达或扩增以及tumor类型的结果。然而，这项II期研究的样本量较小，特别是考虑到广泛的患者亚组时。因此，按亚组对结果的解释是有限的。此外，中位随访时间限制了本研究对曲妥珠单抗deruxtecan的长期安全性和抗tumor活性的解释，额外的随访数据将提供更全面的理解。

这项研究由阿斯利康与第一三共合作赞助。副教授。BobTLi教授的部分资金来自纪念斯隆凯特琳CA症中心支持拨款和美国国立卫生研究院的研究项目拨款。