对于早期TNBC标准治疗化疗或手术后12个月内复发的患者，在化疗中添加阿替利珠单抗并不能改善其预后

IMpassion132是唯一报道的随机III期研究，报道仅关注早期复发的CA（TNBC）患者，该人群预后不佳，需求未得到满足。对于在最后一次化疗或手术后12个月内复发的PD-L1阳性Tumor患者，阿替唑单抗联合标准化疗并不能显著改善对照组观察到的不良结果。

新加坡国立CA中心、新加坡杜克大学医学院的Rebecca A.Dent博士及其同事于2024年5月15日在《Tumor年鉴》上发表了这一发现，他们迫切需要对晚期TNBC免疫疗法的内在耐药性进行生物学定义，以便在下一代临床试验中为这些患者开发新的疗法。

作者在背景中写道，在（新）蒽环类或紫杉烷辅助化疗后发展为转移性TNBC的患者中，大约一半的患者在完成化疗后12个月内复发。早期复发性TNBC是一种生物学和临床上不同的实体，其特征是侵袭性疾病，对标准治疗具有内在耐药性，发生在年轻患者中，BRCA改变的发生率较低，Ki-67≥50%的发生率较高，原发Tumor负担更大，尽管进行了强化治疗，但仍导致了令人沮丧的结果。

首次复发时，PD-（L）1抑制剂（atezolizumab、pembrolizumab和toripalimab）可显著提高PD-L1阳性TNBC患者的一线化疗疗效。但最近针对PD1/PD-L1和AKT途径的药物试验排除了早期TNBC治疗后12个月内复发的患者，在这些试验中，多达三分之一的患者患有新发转移性疾病，这通常比复发的TNBC预后更好，因此目前缺乏关于快速复发疾病患者的预后和新治疗效果的数据。指南建议不要在初次治疗后12个月内再次使用同一药物，将早期复发的患者排除在临床试验之外在临床实践中构成了真正的挑战。

IMpassion132研究旨在评估抗PD-L1药物atezolizumab联合化疗，特别是在标准护理化疗（需要蒽环类和紫杉烷）或早期TNBC手术后12个月内复发的患者中。在《Tumor学年鉴》上发表的文章中，研究小组报告了总体生存率（OS）结果。随机分组前使用SP142对PD-L1状态进行集中评估。最初，患者入组时不考虑PD-L1状态。从2019年8月起，招募仅限于PD-L1阳性（Tumor免疫细胞≥1%）晚期TNBC。

患者以1:1的比例随机接受安慰剂或每21天1200mg的阿替唑单抗治疗，接受研究者选择的化疗，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。分层因素是化疗方案（卡铂加吉西他滨或卡培他滨单药治疗）、内脏（肺和/或肝）转移和（初始）PD-L1状态。主要终点是OS，在PD-L1阳性Tumor患者中进行分层测试，如果阳性，则在改良意向性治疗（mITT）人群中进行测试（2019年8月前随机分组的所有患者）。次要终点包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）和用药安全。

在354名快速复发的PD-L1阳性晚期TNBC患者中，68%的患者无病间期（DFI）<6个月，73%的患者接受了卡铂/吉西他滨治疗。OS的危险比（HR）为0.93（95%置信区间[CI]0.73-1.20，p=0.59），安慰剂组的中位OS为11.2个月，atezolizumab组为12.1个月。mITT和亚组的结果一致。治疗组和人群的中位PFS为4个月；安慰剂组的ORR为28%，而atezolizumab组为40%。

IMpassion132首次提供了关于atezolizumab与非紫杉烷方案联合治疗晚期TNBC的用药安全和耐受性的随机数据。两组之间的不良事件（主要是血液学不良事件）相似，正如最近化疗暴露后atezolizumab加卡铂/吉西他滨或卡培他滨所预期的那样。

作者解释说，接触治疗剂可能会引发多种耐药性机制。这种固有的生物学复杂性使得在足够有力的试验中为新疗法选择最佳患者具有挑战性。在KEYNOTE-355研究中，来自类似环境下前瞻性随机研究的唯一其他可用数据来自65名PD-L1阳性（定义为使用22C3分析的综合阳性评分≥10）晚期TNBC和6-12个月DFI患者的亚组，这些患者接受了加用/不加pembrolizumab的化疗。

在这个小亚组中，OS的HR为1.44（95%C 0.73-2.82）。但全功率IMpassion132研究和KEYNOTE-355研究的探索性亚组分析之间的交叉试验比较价值有限。到目前为止，IMpassion132代表了已报道的最大的前瞻性数据集，描述了TNBC患者在完成早期TNBC治疗后12个月内复发的临床结果。

IMpassion132的患者尽管接受了早期TNBC的多智能体系统治疗，但仍经历了快速复发，这可能有助于克隆进化。这项研究突出了正在进行的转化研究的重要性，以解读这些侵袭性Tumor的多层次“组学”特征的异质性，并确定治疗策略。未来，在这种预后不佳的情况下，符合IMpassion132临床标准的患者可能是创新的新药物和/或联合方案的候选者。

来自小型非随机概念验证研究的最新数据表明，可能需要调节Tumor微环境或与更有效的化疗主干方案相结合，以最大限度地发挥免疫检查点阻断的影响。例如，在单臂II期ATRACTIB研究中，atezolizumab和紫杉醇与贝伐单抗联合治疗主要为PD-L1阴性的晚期TNBC，并在>12个月后复发，产生了令人鼓舞的活性。BEGONIA研究第7组的结果表明，在主要为PD-L1阴性的晚期复发或新发的晚期TNBC中，免疫检查点阻断与抗体-药物偶联物达他单抗-德克司替康联合的活性。

未来，预计更多的早期复发患者将已经接受免疫检查点抑制剂作为其主要治疗的一部分，替代策略可能会发挥更突出的作用。