阿西米尼在新诊断的慢性期CML患者中显示出优于研究者选择的TKI和伊马替尼的疗效

ASC4FIRST是一项关键的III期随机研究，旨在评估ascimib与研究者选择的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）在新诊断的慢性粒细胞白血病（CML）患者中的疗效和安全性。阿西米尼综合考虑优于研究者选择的TKIs，单独考虑优于伊马替尼。与伊马替尼和第二代TKIs相比，ascimib的副作用是有利的。

尽管ascimib可能比研究者选择的全套TKI分析提供更好的获益-风险状况，但需要更长的随访时间来了解反应的程度，特别是深层分子反应和尝试无治疗缓解的资格、反应的持久性、生存结果和长期安全。这项研究的初步结果在2024年ASCO年会上发表，德国耶拿大学第二医学院的Andreas Hochhaus博士及其同事于2024年5月31日在《新英格兰医学杂志》上同时发表了论文。

作者在背景中写道，大多数新诊断的慢性期CML患者都接受四种经批准的ATP竞争性TKI之一的治疗：第一代伊马替尼或第二代尼洛替尼、达沙替尼或博苏替尼。在一线治疗中，第二代TKIs比伊马替尼产生更快、更深的分子反应；它们与更多的不良事件有关。许多接受一线伊马替尼或第二代TKI治疗的患者在第一年内转换治疗方案，主要是因为不良反应。对于新诊断的CML患者，需要一种具有可接受副作用的一线治疗。

Ascimiib是一种专门针对ABL肉豆蔻醇口袋的BCR:：ABL1抑制剂，与目前的ATP竞争性TKI相比，旨在提高疗效并减少脱靶效应和副作用。根据关键的III期ASCEMBL和I期剂量发现研究的结果，ascimib已被监管机构批准用于治疗既往接受过至少两次TKI治疗的慢性期CML成人，以及更高剂量的T315I BCR:：ABL1耐药突变成人。在重度治疗的患者中，高疗效和可接受的适用性为早期治疗中评估腹水提供了依据。

在ASC4FIRST的III期研究中，新诊断的CML患者以1:1的比例被随机分配接受ascimib或研究人员选择的TKI，随机分组按欧洲治疗和结果研究长期生存评分类别（低、中或高风险）和研究人员在随机化前选择的TKI进行分层，包括伊马替尼和第二代TKI。主要终点是主要分子反应，定义为第48周国际量表上BCR:：ABL1转录水平≤0.1%，用于比较asciminib和研究者选择的TKIs之间以及asciminib和研究者选择的伊马替尼组之间的差异。

共有201名患者被分配接受ascimib治疗，204名患者接受研究者选择的TKI治疗。ascimib组的中位随访时间为16.3个月，研究者选择的TKI组为15.7个月。48周时，腹水组67.7%的患者出现主要分子反应，而研究者选择的TKI组为49.0%（差异18.9个百分点；95%置信区间[CI]9.6至28.2；调整后的双侧p＜0.001），腹水组69.3%的患者出现了主要分子反应。在第48周时，第二代TKI地层中，有主要分子反应的患者比例为66.0%的腹水和57.8%的TKI（差异8.2个百分点；95%CI−5.1至21.5）。

这项研究的目的不是为了能够比较ascimib和第二代TKI在第48周的主要分子反应。与所有研究者选择的TKI、伊马替尼和第二代TKI相比，ascimib的中位反应时间更短。研究结果可能为ascimib的长期疗效提供早期指示，ascimib在第48周的早期分子反应和深层分子反应比所有研究者选择的TKI，特别是伊马替尼更频繁。

与伊马替尼和第二代TKIs相比，ascimib的适用性良好。任何队列中10%或更多的患者发生的3级或更高级别的不良事件本质上是血液学的。与伊马替尼（44.4%和11.1%）和第二代TKI（54.9%和9.8%）相比，ascimib（38.0%和4.5%）的3级或更高不良事件和导致研究方案中断的事件发生率较低。

动脉闭塞事件的患者百分比为在使用ascimib组为1.0%，在使用伊马替尼组为0%，使用第二代TKIs组为2.0%。此类事件的发生率会随着持续暴露而增加，需要进行额外的随访，以更好地评估长期风险。

各治疗组发现的新突变数量较低。肉豆蔻酰口袋突变原则上可以对其他TKI产生反应，而其他机制引起的耐药性的治疗方法尚不明确。随着更多的随访，突变谱将更加确定。

一线治疗的选择是微妙的，主要会取决于患者的目标和其他患者特定因素。新诊断的慢性粒细胞白血病患者需要长期治疗，具有较高的疗效。

这项研究由诺华公司资助。