Ivonescimab联合化疗可显著改善接受过EGFR TKI治疗的NSCLC患者的PFS

HARMONi-A是首个显示伊维单抗联合化疗对接受EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)治疗的疾病进展患者有显著临床益处的III期研究。Ivonescimab联合化疗的无进展生存期(PFS)明显长于单纯化疗，且具有可耐受的治疗效果。

Ivonescimab是第一种人源化四价双特异性抗体。体外研究表明ivonescimab对PD1和VEGF具有很强的结合亲和力。肺部相关恶性病正在进行几项伊维那单抗单一疗法和联合疗法的III期研究。这些发现在ASCO 2024年会上发表，同时中国中山大学恶性病中心的张丽博士和他的同事于2024年5月31日在《美国医学会杂志》上同时发表。

对于接受EGFR全膝关节置换术(尤其是第三代全膝关节置换术)治疗时，携带EGFR变异体的非小细胞肺部恶性病出现进展的患者，最佳治疗方案仍然有限。虽然免疫检查点抑制剂(ICIs)联合化疗是野生型非小细胞肺部疾病患者的标准治疗方法，但抗PD1联合化疗对EGFR变异型非小细胞肺*患者的疗效有限，这些患者在接受EGFR TKI治疗时病情恶化。作者在背景中写道，临床前研究已经证明了VEGF抑制剂和ICIs的协同作用，评估免疫疗法与抗血管生成剂和化疗相结合的研究显示了有希望的结果。

ivonescimab的首项人体研究表明，其在实体瘤中具有良好的适用性和抗瘤活性。在肺部相关恶性病患者中进行的一项II期研究表明，对于那些在接受EGFR TKI治疗的同时疾病进展的患者，伊沃西单抗加化疗具有良好的疗效，客观缓解率(ORR)为49.8%，中位无瘤生存期为12个月，表现为可耐受和可管理。

HARMONi-A(AK112-301)研究是第一项双盲、安慰剂对照、随机III期研究，旨在比较艾弗西单抗联合化疗与单独化疗对晚期或转移性EGFR变异型非小细胞肺部恶性病患者的疗效，这些患者在EGFR TKI治疗后出现疾病进展。发表在《美国医学会杂志》上的文章报道了第一次预先计划的中期分析的结果。这项研究在中国的55个地点进行，参与者从2022年1月到2022年11月。

共有322名符合条件的患者入选，其中161人接受伊沃西单抗治疗，161人接受安慰剂加培美曲塞和卡铂治疗，每3周一次，共4个周期，随后接受伊沃西单抗加培美曲塞或安慰剂加培米曲塞的维持治疗。主要终点是由独立的放射学审查委员会根据RECIST v1.1评估的意向治疗（ITT）人群的PFS。

在ivonescimab组和安慰剂组的322名入选患者中，中位年龄为59.6岁对59.4岁，52.2%对50.9%的患者为女性。截至2023年3月10日，中位随访时间为7.89个月。ivonescimab组的中位PFS为7.1个月(95%可信区间[CI] 5.9-8.7)，而安慰剂组为4.8个月(95% CI 4.2-5.6)(差异2.3个月；危险比[HR] 0.46，95% CI 0.34-0.62；p<0.001)。

预先指定的亚组分析显示，在几乎所有亚组中，PFS益处都有利于接受伊沃西单抗治疗的患者，包括在接受第三代EGFR TKI治疗时病情进展的患者（HR 0.48，95%CI 0.35-0.66）和脑转移患者（HR 0.40，95%CI 0.22-0.73）。伊沃西单抗的ORR率为50.6%（95%CI 42.6%-58.6%），安慰剂的ORR为35.4%（95%CI 28.0%-43.3%）（差异15.6%，95%CI 5.3%-26.0%；p=0.006）。中位总生存率数据不成熟；截止数据时，69名患者（21.4%）死亡。

ivonescimab组有99名患者(61.5%)发生了3级或更高级别的治疗中出现的不良事件，而安慰剂组有79名患者(49.1%)发生了不良事件，其中最常见的不良事件与化疗相关。ivonescimab组有10名患者(6.2%)发生3级或更高级别的免疫相关不良事件，而安慰剂组有4名患者(2.5%)发生。ivonescimab组有5名患者(3.1%)发生3级或更高级别的VEGF相关不良事件，而安慰剂组有4名患者(2.5%)发生此类事件。

在目前的研究中，86%的患者接受了第三代EGFR TKI，ivonescimab加化疗显著改善了ITT人群的PFS。亚组分析显示一致的结果，即无论第三代TKI是作为一线还是二线治疗，ivonescimab加化疗显著改善了接受第三代TKI治疗的患者的PFS。ivonescimab在PFS方面的益处在所有预先指定的亚组中是一致的。作者强调亚组中的样本量相对较小，所以目前的发现应该谨慎解释。生物标志物分析，包括PD-L1表达和疗效之间的相关性，需要进一步探索。

这项研究得到了中国中山阿科索生物制药有限公司的支持。这项工作得到了国家自然科学基金项目的部分资助。