免疫恶性病在新辅助治疗中的前景

我们寻求突破利用免疫系统更有效治疗细胞病变的界限，在新辅助治疗的早期临床试验中取得的重要进展也可能会为实际的治疗策略铺平道路，以帮助更多的细胞病变患者。通过招募不太可能出现耐药性的未经治疗的恶性病患者，几项以患者为中心的术前研究显示，有望加快早期药物开发进程，为更多患者提供创新治疗。这些试验的设计通过收集预处理的生物样本促进了生物标志物的发现，减少了副作用，并有可能使患者免受额外的改变生命的治疗。

结肠病变和黑色素瘤的例子

2022年，在ESMO大会上提交的非随机II期研究者启动的NICHE-2试验的第一批数据显示，局部晚期、先前未经治疗且可切除的错配修复缺陷（dMMR）结肠病变患者接受新辅助nivolumab加ipilimumab治疗后，其反应令人难以置信。研究表明，所有患者都有反应，在治疗一个月内达到67%的病理反应率。在26个月的中位随访中，本月早些时候公布的扩大队列的结果显示没有疾病复发（N Engl J Med.2024 Jun 6；390（21）：1949-1958）。研究人员观察到，随访时间超过36个月的所有37名患者均保持无病状态。如随附社论所述，进一步的研究将有助于确定这些显著的病理反应是否转化为长期生存益处、新佐剂与佐剂双免疫检查点阻断的益处，并确定最佳治疗和治疗持续时间（N Engl J Med.2024 Jun 6；390（21）:2024-2025）。

正如在2024 ASCO年会上发表的那样，以患者为中心、由研究者发起的随机III期NADINA试验的惊人结果表明，新辅助ipilimumab加nivolumab的双重免疫疗法——以及随后在无应答情况下的辅助治疗——在可手术的肉眼III期黑色素瘤患者中导致了较高的无事件生存率(EFS )( J Clin Oncol 42，LBA2-LBA2(2024))。正如几位同事在会议中所评论的，这项研究的反应驱动设计促进了术后患者的个性化选择，并有助于减轻整体相关的治疗负担。作为未来新辅助免疫恶性病试验的可能蓝图，NADINA试验使近60%的患者在仅两个周期的双重免疫检查点阻断后避免了额外的辅助治疗。该方案还显著降低了研究组患者疾病进展、复发或死亡的风险。在中位数为9.9个月的随访中，中期分析的结果显示，与单独使用辅助nivolumab相比，使用新辅助免疫治疗联合应答驱动辅助治疗的12个月EFS绝对减少了26.5%。

这项关键的III期试验通过比较新辅助免疫疗法与辅助标准护理，在III期黑色素瘤中处于领先地位。它还打破了III期恶性病学试验设计的模式：它评估了新辅助方案，并评估患者是否可以在辅助环境中放弃额外的治疗，重要的考虑因素包括避免与免疫疗法相关的潜在毒性和可能的经济节约。

迈向新的护理标准

尽管免疫恶性病学在术前环境中迅速成为一种有前途的新治疗选择，但仍有很长的路要走。我们必须继续评估风险收益平衡，并权衡其他关键方面，包括适当终点的选择、这些辅助方案的强化和降级，以及让患者参与新诊断的决策影响。

展望未来，只有通过设计强有力的以患者为中心的临床研究，才能释放新兴新辅助免疫疗法和相关组合方法的潜力。与所有关键利益相关者（包括行业、学术研究人员、监管机构、患者权益倡导者和道德委员会/委员会）的早期必备对话也将是塑造恶性病新辅助免疫疗法当前和未来前景的关键。

专家工作组发布的最新建议，包括2006年成立并得到ESMO支持的创新细胞病变的疗法开发方法工作组，也将有助于解决该领域的一些悬而未决的问题。