对于新诊断的不适合移植的多发性骨髓病变患者，四联疗法Isatuximab加VRd方案具有显著益处

对国际III期IMROZ研究的中期分析表明，在硼替佐米、来那度胺和地塞米松（VRd）方案的基础上加用isatuximab，在中位随访5年时，进展或死亡的风险显著降低了40%。与VRd组的45.2%相比，isatuximab加VRd组在60个月时的估计无进展生存率（PFS）为63.2%，这一发现突显了Isatuximib加VRd方案对先前未经治疗且不符合移植条件的多发性骨髓病变患者的深远PFS益处。该研究结果在ASCO 2024年会上报告，同时由法国里尔大学里尔中心医院的Thierry Facon博士及其同事于2024年6月3日在《新英格兰医学杂志》上发表。

在骨髓疾病法语组（IFM）进行的III期BENEFIT研究的主要终点分析时，与isatuximab加Rd方案相比，isatuximib加VRd方案在随机分组后18个月显著提高了最小残留病（MRD）10-5的阴性率。从12个月开始，Isatuximab加VRd显著增加了所有其他MRD终点，包括10-6MRD阴性率、MRD阴性且至少达到完全缓解的患者比例，以及18个月时完全缓解或更好的患者比例。MRD的益处在各亚组之间是一致的。关于生存分析的数据还不成熟。该研究结果在ASCO 2024年会上报告，由血液学的Xavier Leleu博士、法国CHU Poitiers及其同事于2024年6月3日在《自然医学》上发表。

四重方案的治疗前景和地点

三联疗法治疗在历史上改善了新诊断的多发性骨髓病变患者的预后，为大多数患者提供了深入、持久的疾病控制，并延缓了疾病复发。SWOG S0777研究将VRd确立为多发性骨髓病变患者的标准一线治疗方法，无论其是否符合移植资格，通常会用于临床实践。老年多发性骨髓病变患者在早期使用有效的治疗方案时受益最大，有些患者在一线治疗后没有接受任何后续治疗。

Isatuximab是一种IgG1单克隆抗体，靶向人CD38的特定表位，通过多种机制诱导骨髓病变细胞死亡。III期研究表明，在标准骨干方案中加入伊沙昔单抗具有益处，在ICARIA研究中联合伊沙昔昔单抗、泊马度胺、地塞米松，在IKEMA研究中联合伊沙昔单抗、卡氟佐米布、地塞米松治疗复发或难治性多发性骨髓病变患者。

III期研究表明，抗CD38四倍体方案（包括蛋白酶体抑制剂）改善了有资格接受移植的多发性骨髓病变患者的预后，从而将四倍体定位为新的标准治疗方法。根据ALCYONE研究的结果，在不符合移植条件的患者中，批准了达拉图单抗、硼替佐米、美法仑、泼尼松四联体。daratumumab联合VRd（CEPHEUS）和Daratumuma b、carfilzomib、来那度胺和地塞米松（GEM2017FIT）的研究正在进行中。

IMROZ研究

作者在背景中写道，isatuximab加VRd的Ib期研究结果显示，在没有立即接受移植意图的患者中，具有出色的临床活性和深度反应。抗CD38药物和VRd在不符合移植条件的新诊断多发性骨髓病变患者群体中的治疗效果尚不清楚。

研究小组报告了一项预先指定的IMROZ中期分析的结果，IMROZ是一项国际性的开放标签III期研究，旨在与不符合移植条件的多发性骨髓病变患者的VRd相比，研究isatuximab联合VRd的疗效。研究人员以3:2的比例随机分配了18至80岁的新诊断多发性骨髓病变患者，这些患者不符合接受移植的条件，可以接受isatuximab联合VRd或单独VRd治疗。主要疗效终点为PFS。关键的次要终点包括完全缓解或更好，以及完全缓解患者的MRD阴性状态。

共有446名患者接受了随机分组。在59.7个月的中位随访中，isatuximab联合VRd组在60个月时的估计PFS为63.2%，而VRd组为45.2%（疾病进展或死亡的风险比为0.60，98.5%置信区间[CI]为0.41至0.88；p<0.001）。

艾妥昔单抗联合VRd组完全缓解或更好的患者比例明显高于VRd组，分别为74.7%和64.1%（p=0.01），MRD阴性状态和完全缓解的患者比例分别为55.5%和40.9%（p=0.003）。

isatuximab联合VRd方案没有观察到新的安全信号。两组治疗期间严重不良事件的发生率和导致停药的不良事件发生率相似。

作者评论说，isatuximab加VRd的PFS益处在随后的治疗路线和下一次治疗时间中得以维持。在这项分析中，具有高危细胞遗传学特征的患者的结果没有显示isatuximab加VRd的PFS益处。根据观察到的依他昔单抗联合治疗一线治疗和复发性疾病中具有高危细胞遗传学特征的患者的益处，有必要进行进一步分析和更长时间的随访。

他们得出结论，对于18至80岁的新诊断为多发性骨髓病变且不符合移植条件的患者，伊沙妥昔单抗联合VRd作为初始治疗比VRd更有效。IMROZ结果补充了Ib期研究的结果，该研究涉及不打算立即接受移植的患者，以及III期GMMG-HD7研究的结果。这两项研究涉及符合移植条件的患者，显示了isatuximab加VRd在整个疾病连续体中的益处。

IMROZ研究得到了赛诺菲的支持。德克萨斯大学医学博士安德森中心的招生得到了研究中心支持补助金的支持。

效益研究

作者在背景中写道，靶向CD38的免疫疗法daratumumab被批准与Rd联合用于新诊断的多发性骨髓瘤患者，这些患者不符合移植条件，并且基于62个月的中位PFS，被认为是迄今为止最好的护理标准。在针对不符合移植条件的新诊断多发性骨髓瘤患者进行的MAIA研究中，daratumumab加Rd组的完全反应MRD阴性率为10−5，最高为31%，6个月持续MRD阳性率为14.9%。需要新的基于四倍体的策略来进一步深化反应，特别是提高MRD阴性率，防止复发，这通常是导致老年人群过早死亡的原因。

MAIA在新诊断的不符合移植条件的多发性骨髓病变患者中取得了前所未有的结果，这有利于开展两项研究，以登记CD38靶向免疫疗法加VRd的四重组合，使用daratumumab（CEPHEUS）或isatuximab（IMROZ），与使用每周两次硼替佐米的VRd进行比较。

进行了III期BENEFIT/IFM020-05研究，以证明在不符合移植条件的新诊断多发性骨髓病变患者群体中，四重组合CD38靶向免疫疗法isatuximab加每周VRd与isatuximib加Rd三重组合的疗效。作者报告了BENEFIT/IFM020-05初步分析的结果。

这项IFM III期研究将270名年龄在65-79岁之间、新诊断为不适合移植的多发性骨髓病变患者随机分为isatuximab加VRd组或isatuximib加Rd组。主要终点是随机分组后18个月通过下一代测序在10-5时的MRD阴性率。主要次要终点包括反应率、MRD评估率、生存率。

isatuximab加Rd组35名患者（26%，95%CI 19-34）在10-5时的18个月MRD阴性率为71（53%，95%CI 44-61），Isatuximib加Rd组MRD阴性的比值比为3.16（95%CI 1.89-5.28，p<0.0001）。MRD的益处在10−5和10−6的亚组中是一致的，在12个月时已经观察到。

在18个月时，isatuximab联合VRd的完全缓解或更好的患者比例更高（58%对33%；p<0.0001），MRD阴性和完全缓解或更好的患者比例也更高（37%对17%；p=0.0003）。在23.5个月的中位随访中，由于数据不成熟，生存时间没有差异。作者评论说，鉴于在BENEFIT中使用isatuximab加VRd观察到的MRD 10−5和10−6阴性率，与MAIA中观察到的相比，这些高MRD率可能会转化为更长的生存时间。MRD通常被认为是新诊断的多发性骨髓病变（包括不符合移植条件的人群）生存终点的替代标志物。

作者得出结论，与isatuximab+Rd相比，isatuximab+VRd显著提高了MRD终点，包括研究主要终点10-5时的18个月阴性率。BENEFIT研究的结果以及IMROZ的结果证实，基于四倍体的isatuximib联合VRd方案是不符合移植条件的新诊断多发性骨髓病变患者的新标准护理。

BENEFIT研究由法国CHU Poitiers赞助。这项研究由赛诺菲资助。赛诺菲为isatuximab提供药物供应。监测部分由TempoPHARMA公司进行。数据管理由Euraxi Pharma完成。Hydrashift测试由Sebia提供。