在接受ICI和抗血管生成治疗的晚期透明细胞RCC患者中，Belzutifan显示出明显优于依维莫司

转录因子最初被认为不能被小分子破坏，但是缺氧诱导因子2α (HIF-2α)中合适的药物结合口袋的发现为合理设计belzutifan作为HIF-2α抑制剂打开了大门。LITESPARK-005研究在晚期透明细胞肾细胞病变(RCC)中建立了这种新的作用机制，并引入了III期随机证据，即在病变症中成功治疗靶向转录因子。

在接受免疫检查点抑制剂(ICI)和抗血管生成治疗后出现疾病进展的晚期透明细胞RCC患者中，Belzutifan在无进展生存期(PFS)方面显示出明显优于依维莫司。还观察到两组之间在客观反应发生率方面的显著差异。美国马萨诸塞州波士顿Dana-Farber病变症研究所的Toni K. Choueiri博士及其同事于2024年8月21日在新英格兰医学杂志.

的突变、缺失或甲基化VHL基因出现在90%以上的透明细胞肾细胞病变中，并通过HIF-2α的积累导致HIF通路的失调，从而导致病变发生、血管生成和转移。作者在背景中写道，HIF-2α是一种转录因子，它上调数百种基因的表达，这些基因在透明细胞RCC的生长和进展中起着已知或潜在的作用。

Belzutifan是一种有效的HIF-2α小分子抑制剂，可防止HIF-1β异二聚化为活性转录因子，并在透明细胞RCC中表现出活性。III期开放随机LITESPARK-005研究比较了接受ICI和抗血管生成治疗后出现疾病进展的晚期透明细胞RCC患者使用belzutifan和依维莫司的疗效和安全性。

患者以1:1的比例被随机分配接受120 mg的belzutifan或10 mg的everolimus口服，每天一次，直到疾病进展或不可接受的副作用发生。双主要终点是PFS和总生存期(OS)。关键的次要终点是客观反应的发生，定义为确认的完全或部分反应。

共有374名患者被分配到belzutifan组，372名被分配到依维莫司组。在中位数为18.4个月的第一次中期分析中，两组的中位数PFS为5.6个月。在18个月时，belzutifan组和everolimus组分别有24.0%和8.3%的患者存活且无进展(双侧p = 0.002，符合预先规定的显著性标准)。

在belzutifan组和依维莫司组中，分别有21.9%(95%可信区间[CI] 17.8至26.5)和3.5% (95% CI 1.9至5.9)的患者出现了经确认的客观缓解(p < 0.001，符合预先设定的显著性标准)。截至最后一个数据截止日，接受持续治疗的belzutifan组患者多于everolimus组，belzutifan治疗的中位持续时间几乎是everolimus的两倍。

在中位数为25.7个月的第二次中期分析中，belzutifan组的中位OS为21.4个月，everolimus组为18.1个月。在18个月时，分别有55.2%和50.6%的患者存活(死亡风险比为0.88，95%可信区间为0.73至1.07；双侧p = 0.20，不满足预先指定的显著性标准)。

使用belzutifan治疗没有出现新的安全性信号。任何原因引起的3级或更高级别的不良事件在belzutifan组中有61.8%的患者发生，5级发生率为3.5%，在依维莫司组中有62.5%，5级发生率为5.3%。不良事件分别导致5.9%和14.7%的患者停止治疗。

根据研究方案规范，使用促红细胞生成素刺激剂和氧气疗法通常可以很好地控制贫血和缺氧。作者评论说，belzutifan具有不同于其他透明细胞肾细胞病变晚期治疗的安全性。随着belzutifan被纳入临床实践，需要注意贫血和缺氧等不良事件的管理。

接受belzutifan治疗的患者比接受everolimus治疗的患者有更长的时间确认疾病特异性症状恶化和健康相关生活质量恶化，这为晚期透明细胞RCC患者使用belzutifan提供了进一步的支持。

在这种严重预处理的晚期疾病人群中，OS的差异没有达到显著性。最终方案规定的分析结果待定。作者评论说，LITESPARK-005研究招募了一群具有更多预处理疾病的人群，这反映了目前使用依维莫司的背景。与其他疗法相比，研究belzutifan组合的研究正在进行中。

这项研究是由默克公司的子公司默克夏普公司和Dohme公司资助的。