司美替尼(Koselugo)疗效如何

司美替尼(Koselugo)是一种激酶抑制剂，由阿斯利康公司开发，于2020年获得美国FDA批准用于治疗‌2岁及以上‌儿童患者的‌1型神经纤维瘤病(NF1)‌，这些患者伴有‌症状性、无法手术的丛状神经纤维瘤(PN)‌。

司美替尼(Koselugo)疗效如何

1、关键临床数据

（1）总体缓解率(ORR)‌达到66%(33/50例患者)。

（2）全部缓解均为‌部分缓解‌(肿瘤体积缩小≥20%)。

（3）中位缓解时间‌为7、2个月(范围3、3个月至1、6年)。

2、临床获益

治疗可使肿瘤体积缩小，改善与肿瘤相关的临床症状，为无法手术的患者提供有效的药物治疗选择。

司美替尼(Koselugo)药理作用

1、分子靶点

司美替尼是一种‌MEK1/2激酶抑制剂‌，通过选择性抑制丝裂原活化蛋白激酶激酶1和2(MEK1/2)发挥作用。MEK1/2是细胞外信号调节激酶(ERK)通路的上游调控因子。

2、作用通路

（1）该药物作用于‌RAS调控的RAF-MEK-ERK信号通路‌。

（2）抑制MEK1/2导致下游ERK磷酸化减少。

（3）阻断这一在多种癌症中异常激活的关键通路。

3、特异性表现

（1）对MEK1/2的高度选择性。

（2）不影响CYP450酶系(包括CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、3A4等)。

（3）不影响BCRP、P-gp、OATP1B1等多种转运体功能。

司美替尼(Koselugo)药代动力学特征

1、吸收与分布

（1）生物利用度‌：62%(健康成人数据)。

（2）达峰时间(Tmax)‌：1-1、5小时(儿科患者稳态时)。

（3）食物影响‌：高脂餐使Cmax降低50%，AUC降低16%；低脂餐使Cmax降低60%，AUC降低38%。

（4）蛋白结合率‌：高达98、4%，主要与血清白蛋白(96%)结合。

（5）分布容积(Vss)‌：78-171L(儿科患者)。

2、代谢与清除

（1）主要代谢途径‌：CYP3A4主导代谢。

（2）次要途径包括CYP2C19、C1A2、2C9、2E1和3A5。

（3）UGT1A1和UGT1A3介导的葡萄糖醛酸化。

（4）活性代谢物‌：N-去甲基司美替尼(效力为母药的3-5倍)。