维莫非尼(Zelboraf)的起效时间有多久?

在一项国外I期研究和一项国外III期研究中，采用非房室模型分析法确定维莫非尼的各项药代动力学参数，平均Cmax、Cmin和AUC0-12hr分别约为62µg/mL、53µg/mL和600µg×h/mL。群体药代动力学分析了458名患者的合并数据，估计稳态Cmax、Cmin和AUC的中位值分别为62µg/mL、59µg/mL和734µg×h/mL。每日两次给药方案的中位蓄积率估计值为7.36。研究显示，在240至960mg，每日两次的剂量范围内，维莫非尼的药代动力学呈剂量成比例关系，并且，群体药代动力学分析结果也证实，维莫非尼的药代动力学呈线性。

单次维莫非尼960mg(240mg片剂4片)给药后维莫非尼吸收的中位Tmax约为4小时。960mg每日两次重复给药后维莫非尼表现出显著的药物蓄积，并且存在明显的患者间变异性。在II期临床研究中，维莫非尼在给药后4小时的平均血浆浓度从第1日的3.6µg/mL升至第15日的49.0µg/mL(范围在5.4至118µg/mL之间)。

食物(高脂饮食)可增加单次960mg维莫非尼给药的相对生物利用度。餐后和空腹状态之间，Cmax和AUC的几何平均值之比分别为2.5和4.6-5.1倍。在单剂量维莫非尼与食物同时服用的情况下，中位Tmax从4小时增加至7.5小时。收集安全性和疗效数据的关键性研究中，患者可随餐或空腹服用维莫非尼。在稳态下(到第15日，80%的患者达到稳态)，血浆中维莫非尼的浓度保持稳定(上午给药前和给药2-4小时后的浓度)，平均值比值为1.13。在稳态下，血浆浓度水平存在类似的明显的患者间变异，这种变异与药物减量无关。

口服给药后，转移性黑色素瘤患者人群的吸收速率常数估计值为0.19小时-1(患者间变异度为101%)。

在转移性黑色素瘤患者中，维莫非尼的人群表观分布容积估计值为91L(患者间变异度为64.8%)。在体外，它与人类血浆蛋白高度结合(>99%)。

代谢

在一项人体质量平衡研究中，在稳态下采用单次口服途径给予14C-标记的维莫非尼，测定维莫非尼及其代谢产物的相对比例。平均来说，给药剂量的95%在18天内回收。在粪便中回收到绝大多数的给药剂量(94%)，在尿液中回收到小于1%的给药剂量。虽然CYP3A4是负责维莫非尼体外代谢的主要酶，但人体中还测到结合型代谢产物(葡糖苷酸化和糖基化)。母体化合物是血浆中的主要成分(95%)。虽然代谢没有导致血浆中形成一定数量的代谢产物，但代谢对排泄的重要性无法排除。

与强效CYP3A4诱导剂利福平联合应用，能显著降低维莫非尼的血浆暴露量(AUC)，使单次给予960mg维莫非尼后的血浆暴露量下降约40%，这表明CYP3A4途径可能是维莫非尼的重要代谢途径。

清除

在转移性黑色素瘤患者中，维莫非尼的人群表观清除率估计值为29.3L/日(患者间变异度为31.9%)。维莫非尼的个体清除半衰期估计值中位值为56.9小时(第5百分数和第95百分数范围为29.8-119.5小时)。