胶质母细胞瘤联合疗法新进展：Keck Medicine of USC公布具备临床潜力的方案

由Keck Medicine of USC(美国南加州大学直属的学术性医疗研究机构‌)研究人员主导的一项突破性研究，为胶质母细胞瘤患者带来了新的希望。胶质母细胞瘤是最具侵袭，也最难治疗的脑癌之一。

研究显示，一种三联联合疗法：将Tumor Treating Fields(TTFields)、免疫治疗和化疗结合，可能显著延长患者生存期。该病通常中位生存期仅约8个月。

核心发现：三联疗法显示生存获益

这项研究指出，将TTFields、免疫检查点抑制剂pembrolizumab和标准化疗药temozolomide联合使用，使研究参与者的总生存期提高了约70%。这一结果在神经肿瘤学界引起广泛关注。

更值得注意的是，对于肿瘤较大、未能手术切除的患者，疗效似乎更明显。这类患者通常预后最差，但在该联合治疗中，他们的生存期平均延长了约13个月，并表现出更强的免疫反应。这一发现挑战了以往关于“肿瘤体积越大、治疗越困难”的假设，也为无法手术的患者带来了特别的意义。

研究认为，TTFields不仅能直接抑制肿瘤细胞增殖，还可能充当一种“原位免疫启动器”，吸引抗肿瘤T细胞进入胶质母细胞瘤所在区域，从而让原本难以奏效的免疫治疗获得发挥作用的环境。

主要背景：面对一个强敌

胶质母细胞瘤多形性(GBM)属Ⅳ级级星形细胞瘤，是成人中最常见、最具侵袭性的原发性脑肿瘤。它具有浸润性生长、增殖迅速和对常规治疗耐药等特点，因此极难对付。尽管神经外科手术、放疗和化疗不断进步，胶质母细胞瘤患者的预后仍然严峻，即使积极治疗，生存期也很少超过15个月。这种黯淡现实凸显了新型治疗突破的紧迫性。

这项新研究由Keck Medicine of USC的David Tran, MD, PhD领导。他是神经肿瘤学主任，也是USC Brain Tumor Center联席主任。研究提出了一个协同治疗方案的核心证据：TTFields、pembrolizumab和temozolomide联合使用，可带来显著生存获益。

十年探索：从标准治疗到TTFields

几十年来，胶质母细胞瘤的标准治疗主要包括手术切除，随后进行放疗和同步temozolomide化疗。这些治疗可以暂时延缓疾病进展，但很少实现长期缓解。

TTFields疗法通过患者头皮上佩戴的网状电极帽释放低强度、交替电场。患者通常每天佩戴约18小时。这些电场会物理干扰癌细胞快速分裂，破坏其增殖和扩散能力。TTFields已被批准用于胶质母细胞瘤治疗，常与化疗联合使用，并显示出一定生存获益。但即便使用TTFields，总体预后仍然不佳。

与此同时，免疫治疗，尤其是pembrolizumab这类免疫检查点抑制剂，已经改变了黑色素瘤、肺癌和肾癌等多种癌症的治疗格局。它们通过“释放”人体自身T细胞，让免疫系统更有效地识别和攻击癌细胞。然而，胶质母细胞瘤一直是个例外。单独使用免疫治疗的临床试验结果令人失望，主要原因是肿瘤具有独特的免疫抑制微环境，以及血脑屏障的存在。

血脑屏障与免疫抑制：两大障碍

大脑受到血脑屏障(BBB)保护。BBB是一种高度选择性的生理屏障，严格控制血液中的物质进入中枢神经系统。它对保护脆弱脑组织至关重要，但也会阻止免疫细胞和许多治疗药物到达脑肿瘤。

此外，胶质母细胞瘤会主动在自身周围制造免疫抑制环境，使少数进入肿瘤的免疫细胞被隐藏或中和。这些因素共同导致传统免疫治疗对胶质母细胞瘤大多无效。

DavidTran医生提出，或许需要在肿瘤内部直接引发局部免疫反应，才能突破胶质母细胞瘤的防御。这一概念被称为“原位免疫”。他假设，TTFields除了直接抗增殖外，还可能作为催化剂启动免疫反应，让肿瘤对后续免疫治疗更敏感。他认为，TTFields可能以某种方式破坏肿瘤细胞，暴露此前隐藏的抗原，向免疫系统发出危险信号，并吸引T细胞进入肿瘤微环境。

这一思路为当前研究奠定了基础，也建立在十年来对TTFields、免疫系统与治疗干预之间复杂互动的探索之上。

研究设计与治疗方案：2-THE-TOPⅡI期试验

当前研究分析了2-THE-TOP的数据。这是一项ⅡI期临床试验，共纳入31名新诊断的胶质母细胞瘤患者，他们均已完成标准放化疗。

其中26名患者接受了完整的三联疗法：TTFields、temozolomide化疗和pembrolizumab免疫治疗。其余患者作为对照，或接受不同治疗组合，为比较提供了数据。

患者概况

所有参与者均为新诊断胶质母细胞瘤患者，并已接受初始放化疗。研究特别纳入了7名因肿瘤位置而无法手术的患者，这属于风险极高、治疗选择极有限的人群。

化疗

患者接受6至12个月周期的temozolomide治疗，并与TTFields联合使用。治疗时长根据患者反应调整。

TTFields

使用由Novocure制造的Optune设备释放TTFields。患者每天在头皮上佩戴网状电极约18小时，电场以精确频率和强度聚焦于肿瘤。持续使用对破坏细胞过程至关重要。

免疫治疗

Pembrolizumab是一种靶向PD-1通路的免疫检查点抑制剂，每三周给药一次。给药从第二个化疗周期开始，持续最长24个月，具体取决于患者反应和耐受情况。

关键结果

生存延长，大而未切除肿瘤反而更受益

结果令人关注。接受TTFields、化疗和免疫治疗三联方案的患者，比历史上仅使用TTFields加化疗的对照组大约多活了10个月。对于一种预后长期极差的疾病而言，这是总生存期上的显著改善。

最引人注目的发现来自肿瘤较大、无法手术切除的患者亚组。这些患者通常面临最黯淡的前景，但他们比接受手术切除肿瘤的对应患者平均多活了约13个月。同时，在这些较大的肿瘤中观察到更强的免疫激活。

David Tran医生推测：“较大的肿瘤可能为治疗提供了更多靶点。”这意味着，癌细胞体积较大反而可能为TTFields的原位免疫效应提供更充分的“战场”。