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发布时间:2024-10-17 09:35:17 文章来源:药队长 推荐人数:67
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在提出的发现中,观察到ESR1基因融合的潜在作用,对内分泌治疗耐药机制的新认识乳腺病变出现在2024年精确病变学大会的分子分析(伦敦,10月16-18日),为指导治疗提供重要信息。
大多数雌激素受体(ER)阳性的转移性乳腺病变病例最终发展成对内分泌治疗的抵抗,这可能是由几个因素促成的,包括雌激素受体1的突变(ESR1)基因在20–40%的情况下(病变复发。2023;23:673–685).正如在伦敦提出的,RNA测序分析表明,不同的耐药机制可能同时出现芳香酶抑制剂(AI)治疗的乳腺病变(摘要108O)。单核RNA测序显示,抗AI ER阳性乳腺病变与以下特征相关ESR1上调和成分异质性降低,并由富含MAPK/ERBB途径基因。
“单核RNA测序数据显示,在同一种病变中,基因表达簇的细胞有不同的转录亚群,这些基因表达簇以前与内分泌抵抗有关,”教授说。拉霍斯·普斯泰来自美国康涅狄格州纽黑文市耶鲁病变中心。他指出,虽然这是一个小数据集,但这些发现支持了越来越多的证据,即许多不同的耐药机制可能在同一个病变中共存并导致一个表型趋同。
综上所述,这些发现可以解释为什么识别广泛适用的获得性耐药标记物如此困难,以及为什么用类似类别的药物对进展后的患者进行重新治疗通常是成功的,因为耐药是针对特定药物而不是针对该途径。Pusztai还指出:“重要的是要记住,不是克隆选择,表观遗传转录重组是部分可逆的,是治疗压力下基因表达变化的主要原因(NPJ乳腺病变。2021;7:60).”
在一项独立的回顾性下一代测序分析中,在研究的503例乳腺病变中的35例(7%)中发现了38个基因融合,涉及ESR1在53%的观察到的融合变体中(摘要146P)。最频繁的ESR1融合变体是ESR1-CCDC170 (78%),其次是ESR1-AKAP12和ESR1-MTHFD1L. ESR1融合是与之前的内分泌治疗使用有关并且在大多数情况下是潜在内分泌抵抗的唯一驱动因素,没有同时发生ESR1观察到突变。
“这项研究引起了人们对另一种罕见但真实的内分泌治疗抵抗机制的关注。然而,在这项研究中ESR1报告的融合基因比以前的报告高得多,包括那些由商业分子靶向分析公司进行的报告,其报告的频率约为1-2%(安Oncol。2018;29:872–880; 细胞代表2018;24:1434–1444 . E7),”Pusztai评论道。他还警告说不是所有的融合基因都能产生稳定的蛋白质。
他总结道:“要判断这些发现的临床效用,需要更多关于既往治疗史、活检时间以及特定融合和治疗反应之间的联系的详细信息。然而,随着越来越多的人采用RNA测序分析作为分子靶谱的一部分,融合基因结果很可能将成为未来分子诊断报告的一部分,并有助于预测对治疗的反应。”
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