自2000年以来被诊断出患有早期乳腺病变的女性，其远处复发率比20世纪90年代诊断出的低五分之一

在2023年1月17日早期乳腺病变试验者协作组(EBCTCG)数据库中的652258名早期乳腺病变妇女中，患者水平数据来自151项随机试验，包括155746名妇女。数据强烈表明，对2000年以来确诊的早期乳腺病变患者的年度远处复发风险的长期估计低于前几十年。虽然雌激素受体(ER)阴性病变的大多数复发发生在最初的5年内，但对于ER阳性疾病的患者，这种风险在5年后以恒定的速率持续存在。

试验结果的大部分改善是由于更大比例的患有低风险疾病的妇女进入试验和辅助治疗的改善。这些发现发表在2024年10月12日的柳叶刀.

先前的EBCTCG工作确定，在ER阳性乳腺病变妇女中，在计划内分泌治疗5年后无疾病，远处复发和死亡的风险以相对恒定的比率持续至少随后的15年。复发风险与病变分期(淋巴结状态和病变大小)密切相关。丹麦乳腺病变研究小组基于人群的数据证实了长期复发风险的模式，发现风险在诊断后持续长达32年。

对长期结果的评估必须基于多年前，甚至几十年前诊断和治疗的妇女。当权衡复发风险和乳腺病变死亡率与毒性和治疗相关的发病率时，对复发风险的高估可能对当前患者和临床医生有所启示。高估复发风险也会影响临床试验设计。使用EBCTCG数据库，EBCTCG研究人员调查了er阳性和ER阴性病变中的远处乳腺病变复发率以及结果随时间变化的趋势。

在这项随机对照试验数据的汇总分析中，对EBCTCG数据库中超过650000名早期乳腺病变治疗试验女性患者进行了资格筛选。如果妇女在1990年至2009年之间登记，新诊断为er阳性乳腺病变，并计划进行至少5年的内分泌治疗，或ER阴性疾病，并且如果她们在诊断时小于75岁，病变直径为50 mm或更小，腋窝淋巴结阳性少于10个，并且在进入时没有远处转移的证据，则她们是合格的。排除新辅助治疗试验，或辅助治疗尚不明确的试验，以及患有ER阴性、孕酮受体阳性疾病的妇女，或结果或基线数据缺失的妇女。

主要结果是每个试验定义的首次远处复发时间，忽略任何局部复发或对侧乳腺病变。根据患者和病变特征、试验和指定治疗，使用Cox回归分析比较了不同诊断时期的10年远处复发风险。

ER阳性和ER阴性病变妇女的远处病变复发率改善相似;ER阳性疾病的80.5%的改善和ER阴性疾病的89.8%的改善是由于患者和病变特征的改变以及治疗的改善，但仍然具有显著性(p < 0.0001)。最近确诊的患者更有可能患有淋巴结阴性疾病。

1990-1999年与2000-2009年期间的10年远处复发风险如下:对于淋巴结阴性疾病，ER阳性疾病为10.1%比7.3%，ER阴性疾病为18.3%比11.9%;对于具有1-3个阳性淋巴结疾病，ER阳性疾病为19.9%对14.7%，ER阴性疾病为31.9%对22.1%;且对于具有4-9个阳性淋巴结疾病，ER阳性疾病为39.6%对28.5%，ER阴性疾病为47.8%对36.5%。调整治疗后，2000年后er阳性疾病的发病率比20世纪90年代降低了25 %, ER阴性疾病的发病率降低了19 %, ER阳性疾病的发病率在5年后也有类似的改善。

数据表明，对于2000年后诊断为ER阳性疾病并计划进行至少5年内分泌治疗的妇女，远处复发的风险仍然存在，但比以前报告中的同等妇女低约十分之一。相比之下，对于ER阴性疾病的患者，大多数复发发生在诊断后的前5年。

最近诊断的妇女的预后改善有多种原因。患有淋巴结阴性疾病的女性进入试验的比例随着时间的推移而增加，占结果改善的三分之一到一半。这一变化与乳房x光筛查的广泛应用和乳腺病变意识的提高相一致。另一个可能的解释是诊断准确性的提高导致了更准确的病变分期。随着时间的推移，从解剖、取样和前哨淋巴结活检中评估淋巴结受累的方法可能会改变对不同类别腋窝淋巴结状态的预后评估。

此外，病变生物标记物测试的分析方法，包括er和HER2，也在过去的四十年中得到发展。此外，随着更多具体问题的解决，试验设计和参与者的选择也随着时间的推移而改变。在20世纪80年代和90年代，预后不良的患者进入蒽环类和紫杉类化疗或造血干细胞移植高剂量化疗的试验，而不考虑病变受体特征。相比之下，最近，用芳香酶抑制剂解决内分泌治疗问题的临床试验只招募了ER阳性疾病患者，通常是早期疾病。在21世纪初，几项试验集中在曲妥珠单抗上，只招募HER2阳性乳腺病变患者。

为了解决混杂问题，研究人员在这个数据集中探索了改善预后的其他可能原因的影响。除了患者和病变特征的改变，三分之一到一半的改善可以通过治疗的改变来解释。更好的辅助化疗可以改善乳腺病变的预后。对于雌激素受体阳性的病变患者，更有效的辅助内分泌治疗，如芳香酶抑制剂，以及可能更长的内分泌治疗持续时间，已经被引入到标准治疗中。辅助抗HER2治疗，如曲妥珠单抗，极大地改善了HER2阳性患者的预后。骨复发的显著减少是使用双膦酸盐的结果。最近引入的辅助治疗，如免疫检查点抑制剂、PARP抑制剂和新型抗HER2治疗，有可能进一步降低远处病变复发率。

持续内分泌治疗的绝对获益将低于先前分析计算的获益。如果超过5年的延长内分泌治疗将随后的远处复发减少大约四分之一，临床医生应该使用这些更新的风险估计而不是以前的报告来估计绝对的潜在益处。这种潜在的益处必须与已知的影响生活质量的持续副作用和威胁生命的毒性的潜在风险一起考虑，例如使用他莫昔芬的血栓形成或子宫内膜病变和使用芳香酶抑制剂的骨质疏松症和骨折(使用二膦酸盐可在一定程度上缓解)。

尽管结果有所改善，ER阳性乳腺病变和4-9个阳性淋巴结的妇女在辅助内分泌治疗5年后仍有相当大的晚期复发风险，每年约2.7%，或在诊断后5-10年期间约13%。在此期间，延长内分泌治疗减少25%相当于绝对减少约3%,并且在更长的随访期内会更多。

最好不要使用以前试验的总体结果，而是根据er状态和淋巴结状态，也可能根据病变大小，使用预期的参与者人数来模拟事件发生率。因此，未来的审判可能需要比以前预期的规模更大。或者，临床研究者可能需要收集更长的随访。

在附带的评论中，保罗·塔伦蒂诺和萨拉·M·托拉尼博士写道，在现代临床实践的背景下，解释这些结果需要考虑几个因素。治疗技术的进步只会让能够接触到它们的病人受益。在这种情况下，世界各地在实施筛查做法和获得适当的病变治疗方面仍存在巨大差距。只有尽最大努力实现公平获得病变护理，才能将EBCTCG分析中看到的试验结果的改善转化为现实世界病变患者的切实利益，并在过去50年的努力基础上试图在未来几十年消除乳腺病变的死亡原因。

EBCTCG秘书处由英国病变研究中心资助，并由英国牛津大学人口健康纳菲尔德系临床试验服务单位和人口健康研究单位以及英国伦敦英国病变研究中心和英国医学研究委员会提供额外支持。