在放化疗后进行短期诱导化疗可显著提高局部晚期宫颈病变患者的生存率

在一项多中心、随机的III期交错研究中，在标准顺铂为基础的化放疗前立即给予6次、每周1次、诱导剂量密集的卡铂和紫杉醇，持续5周，可显著改善局部晚期宫颈病变患者的5年无进展生存率(PFS)和总生存率(OS)。这是第一项随机III期研究，显示在局部晚期宫颈病变放化疗前增加诱导化疗具有显著的生存优势。这些药物便宜且随处可得。

血液毒性(主要是中性粒细胞减少)在诱导化疗后放化疗中更常见，尤其是在放化疗期间。英国伦敦大学学院医院NHS信托的玛丽·麦克科马克博士和他的同事于2024年10月19日在柳叶刀.

作者在背景中写道，由于实施了成功的筛查和人乳头瘤病毒疫苗接种计划，高收入国家的宫颈病变发病率已经下降。然而，即使在高收入国家，也存在健康不平等。患者通常患有局部晚期疾病，近25年来，化放疗一直是其标准治疗方法。高质量放疗的实施推动了局部控制的改善，但仍有高达30%的患者会在5年内复发和死亡。

在国际III期OUTBACK研究中，放化疗后辅助卡铂和紫杉醇化疗不能改善PFS或OS。进行了一项单臂多中心II期CXII研究，以调查放化疗前每周一次的新辅助短程卡铂和紫杉醇，并显示了较高的病变缓解率。CXII的结果导致了INTERLACE研究，该研究花费了10年时间进行招募;这部分是由于严格的放射治疗质量保证要求，以及临床医生和患者相关的因素，如担心延误最终治疗和脱发。这项研究在巴西、印度、意大利、墨西哥和英国的32个医疗中心进行。

患有局部晚期宫颈病变(FIGO 2008年IB1期淋巴结受累或IB2期、IIA、IIB、IIIB或IVA病)的成年人(年龄≥18岁)被随机分配到1:1的标准顺铂为基础的放化疗组(每周一次静脉顺铂40 mg/m2 为期五周，采用45.0-50.4 Gy的外照射放射治疗，分20-28次进行，加上近距离放射治疗，以达到78-86 Gy的最低总2 Gy当量剂量)或诱导化疗(每周一次在受试者操作曲线2下静脉注射卡铂和80 mg/m紫杉醇2 持续六周),随后是标准的基于顺铂的化放疗。

分层因素包括招募部位、分期、淋巴结状态、三维适形放疗或调强放疗(IMRT)、年龄、病变大小和组织学(鳞状与非鳞状)。主要终点是意向性治疗人群中的PFS和OS。从2012年11月8日至2022年11月17日，500名符合条件的患者被纳入研究，并被随机分配至单纯放化疗组或诱导化疗联合放化疗组(每组250名患者)。

在500名患者中，354名(70%)患有IIB病，56名(11%)患有IIIB病。盆腔淋巴结阳性215例(43%)。总共230名接受诱导化疗的患者(92%)至少接受了5个周期。诱导化疗和放化疗的中位间隔为7天。诱导化疗联合放化疗组有212例(85%)患者接受了4个或4个以上周期的顺铂治疗，单纯放化疗组有224例(90%)患者接受了顺铂治疗。总共有462名患者(92%)接受了体外放射治疗和近距离放射治疗，平均总治疗时间为45天。

在中位数为67个月的随访后，诱导化疗联合放化疗组的5年PFS率为72%,单纯放化疗组为64%,风险比为0.65 (95%可信区间[CI]0.46–0.91;p = 0.013);诱导化疗联合放化疗组的5年OS率为80%，单纯放化疗组为72%，HR为0.60 (95% CI为0.40–0.91;p = 0.015)。

单纯化放疗组的远处复发率更高，提示化放疗诱导化疗在控制远处微转移疾病方面更有效。

诱导化疗联合放化疗组的250例患者中有147例(59%)报告了3级或以上的不良事件，而单纯放化疗组的250例患者中有120例(48%)报告了3级或以上的不良事件。血液毒性(主要是中性粒细胞减少)在放化疗诱导化疗中更常见，尤其是在放化疗期间。在诱导化疗治疗期间，低度血小板减少的频率较低。

两组的阴道症状或出血没有差异。据报告，39名患者(16%)出现1级脱发，106名患者(42%)出现2级脱发。1-2级周围神经病变、疲劳、便秘和呼吸困难在诱导化疗加放化疗组中更常见，但它们都是短暂的。

在诱导化疗联合放化疗组中，诱导化疗治疗期间生活质量(QoL)略有恶化，与基线相比的平均变化通常小于5个单位，这不是临床相关效应。生活质量将单独进行更详细的报告。

作者评论说，在过去的十年中，IMRT和图像引导自适应近距离放射治疗(IGABT)被作为标准治疗方法，但在INTERLACE研究中，两组中只有40%接受IMRT治疗，30%接受IGABT治疗。然而，在两个治疗组中，应用的技术和提供的剂量是平衡的。

他们的结论是，支持免疫检查点抑制剂的数据，以及本文中介绍的诱导化疗的阳性结果，支持对局部晚期宫颈病变患者的联合方法进行进一步研究的必要性。根据研究小组的研究，虽然化放疗对约75%的局部晚期宫颈病变患者是治愈性治疗，但在3-5年内将这一比例增加7-10%代表了临床上有意义的改善，并且成本相对较低。

在附带的评论中，美国弗吉尼亚州夏洛茨维尔市弗吉尼亚大学医学院妇产科妇科病变科的Linda R Duska博士和美国弗吉尼亚州Fairfax市Inova Schar病变研究所的Leslie M Randall博士写道，KEYNOTE-A18研究是自1999年以来首次公布的明确阳性试验，表明在放化疗期间和之后添加pembrolizumab可改善患有FIGO 2014期IB2-IIB任何盆腔淋巴结转移和III-IVA的患者的PFS和OS由研究者发起的INTERLACE是局部晚期宫颈病变的第二个改变实践的研究。

与KEYNOTE-A18相比，INTERLACE针对风险相对较低的局部晚期宫颈病变组(没有主动脉旁淋巴结阳性的患者，43%有盆腔淋巴结受累),表明化学减细胞术是可行的、可耐受的和有效的。来自界面的失败数据模式表明诱导化疗在降低远处转移率中的作用;这些数据正在等待从基调-A18。KEYNOTE-A18方案在高风险组中是可耐受和有效的，尽管关于免疫治疗的最佳顺序以及维持性免疫治疗的需要和持续时间仍存在问题。

这两项试验在现实世界中也存在障碍。尽管有控制的过渡，在诱导化疗后的7天规定时间间隔内，22%的患者没有开始放化疗，由于加速的再增殖，这个时间框架在理论上对随后放疗的最佳成功是至关重要的。KEYNOTE-A18研究也提出了挑战，特别是在世界上没有免疫疗法的地区;因此，诱导化疗联合化放疗可能是一种经济有效的替代方案。此外，在世界上放疗延迟的地区，可以使用INTERLACE方案进行治疗，只要计划在化疗结束后7天内开始放疗。

评论者认为，需要进一步的研究来确定局部晚期宫颈病变患者的最佳治疗方案，这可能包括新的组合和模式排序。在此期间，全球范围内对筛查和预防的关注将大大有助于改善结果。

这项研究由英国病变研究资助，伦敦大学学院-伦敦大学学院医院生物医学研究中心提供额外支持。