对于已切除的BRAF V600突变III期黑色素病变患者，达拉非尼联合曲美替尼辅助治疗可比安慰剂带来更好的RFS和DMFS

在COMBI-AD研究中进行了近10年的随访后，在切除的III期黑色素病变患者中，与安慰剂相比，达拉非尼联合曲美替尼辅助治疗12个月可获得更好的无复发生存期（RFS）和无远处转移生存期（DMFS）。总生存率（OS）分析显示，联合治疗的死亡风险比安慰剂低20%，但益处并不显著。

在BRAF V600E突变的黑色素病变患者中，研究结果表明，联合治疗的死亡风险降低了25%。澳大利亚悉尼大学澳大利亚黑色素病变研究所的Georgina V.Long博士及其同事于2024年6月19日在《新英格兰医学杂志》上发表了COMBI-AD研究的最终分析结果。

作者在背景资料中写道，BRAF靶向药物达拉非尼和MEK抑制剂曲美替尼的组合是目前BRAF V600突变III期黑色素病变患者的标准辅助治疗。COMBI-AD研究评估了与安慰剂相比，12个月的达拉非尼加曲美替尼作为BRAF V600突变的III期黑色素病变切除患者的辅助治疗。先前发表的该研究中期分析显示，达拉非尼加曲美替尼的复发风险明显低于安慰剂。RFS作为主要终点的结果在预先指定的截止日期2017年6月30日达到显著性标准。

在COMBI-AD试验的一项预先指定的中期分析中，达拉非尼加曲美替尼治疗3年时OS为86%，安慰剂治疗为77%（死亡风险比[HR]为0.57；95%置信区间[CI]0.42至0.79；p=0.0006）。组间差异并未越过预先指定的中期分析边界p=0.000019。

在最新的文章中，研究团队报告了COMBI-AD研究的最终结果，包括OS、黑色素病变特异性生存率、RFS、DMFS和8年以上长期随访后的治疗效果的结果。研究人员随机分配870名患有BRAF V600突变的III期黑色素病变切除患者接受为期12个月的达拉非尼150 mg每日两次加曲美替尼2 mg每日一次或两种匹配的安慰剂治疗。

达拉非尼加曲美替尼的中位随访时间为8.33年，安慰剂为6.87年。Kaplan-Meier对OS的估计倾向于达拉非尼加曲美替尼而非安慰剂，其益处并不显著（死亡HR 0.80；95%CI 0.62至1.01；分层对数秩检验p=0.06）。在几个预先指定的亚组中观察到了一致的生存益处，包括792名BRAF V600E突变的黑色素病变患者（死亡HR 0.75；95%CI 0.58至0.96）。与安慰剂相比，RFS更倾向于达拉非尼加曲美替尼（复发或死亡的HR为0.52；95%CI为0.43至0.63），DMFS也是如此（远处转移或死亡的HR0.56；95%CI 0.44至0.71）。没有新的安全信号报告，这一发现与之前的研究报告一致。

这项研究的最终分析对切除的III期黑色素病变患者进行了超过8年的随访，以获得批准的辅助治疗。在BRAF V600E突变的黑色素病变患者中，达拉非尼联合曲美替尼辅助治疗一年的RFS和DMFS比安慰剂更好，没有长期安全问题，死亡风险比安慰剂低20%（尽管益处并不显著），死亡风险低25%。对黑色素病变特异性生存率的分析表明，联合治疗的黑色素病变死亡风险比安慰剂低22%。

复发后的治疗是否或如何降低辅助治疗对OS的影响尚不清楚。由于死亡率缓慢，所需的事件数量已从最初计划的597起减少到目前的260起，研究的力量（死亡0.70的HR为80%）没有受到影响。

作者评论说，其他关于辅助治疗III期黑色素病变的有效和可用药物的研究没有显示出生存益处，包括KEYNOTE-054研究，该研究具有相同的设计。在CheckMate 238研究中，佐剂nivolumab和ipilimumab的OS的Kaplan–Meier曲线在7年时重叠。与安慰剂相比，佐剂易普利木单抗的EORTC III期研究显示，OS获益，7年OS的绝对差异为8.7%，但该研究是在没有有效的复发药物且该治疗因副作用而未被批准的情况下进行的。

这项安慰剂对照研究的主要局限性包括大约100个月后有风险的患者数量较少，仅将远处转移报告为首次复发，以及亚组分析不足以确定治疗对OS的影响。对于任何可能在第一次后续治疗后复发或在长期随访失败后复发的患者，对RFS和DMFS的分析数据进行审查。

这项研究得到了葛兰素史克和诺华的支持。